崔晴晴 祁穎 黃雪桃 昝曉寧 姚仁杰 張文靜 劉超凡

鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科 450052

青光眼是不可逆性致盲眼病，降眼壓治療是目前經(jīng)循證醫(yī)學證實有效的青光眼治療方法，抗青光眼手術是重要的治療手段之一[1-2]。然而部分患者經(jīng)多次手術后仍出現(xiàn)眼壓失控，對患者生理、心理造成不良影響。既往臨床多采用睫狀體破壞手術治療包括青光眼術后眼壓失控在內(nèi)的難治性青光眼患者，如經(jīng)鞏膜二極管激光光凝術和睫狀體冷凍術。睫狀體破壞手術術后并發(fā)癥較多，如視力下降甚至盲、低眼壓、眼球萎縮、視網(wǎng)膜脫離和前葡萄膜炎等，其治療的劑量-效應關系也不可預測[3]。超聲睫狀體成形術(ultrasound cycloplasty，UCP)是一種使用微型傳感器的新型高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)設備治療青光眼的方法[4]。國內(nèi)外研究報道UCP治療各種類型青光眼均具有良好的臨床療效，但其對青光眼術后眼壓失控患者的治療效果尚未見報道。本研究擬觀察UCP治療青光眼術后眼壓失控的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用系列病例觀察研究方法，連續(xù)納入2018年7月至2019年10月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科行UCP治療的青光眼術后眼壓失控患者28例28眼。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)曾行抗青光眼手術，術后眼壓在可耐受最大劑量用藥情況下仍≥21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，拒絕再次手術及長期藥物治療者。排除標準：(1)有眼部炎癥者；(2)高度近視、脈絡膜血管瘤、眼部腫瘤患者；(3)妊娠或哺乳期患者；(4)6個月內(nèi)有眼部激光操作或手術史者。納入的28例28眼患者中，男15眼，女13眼；年齡29～77歲，平均(57.71±14.07)歲。所有患者均為晚期青光眼，殘余視力低，其中新生血管性青光眼占42.8%(12/28)，開角型青光眼占25.0%(7/28)，閉角型青光眼占14.3%(4/28)，繼發(fā)性青光眼占17.8%(5/28)；行1次抗青光眼手術者占25.0%(7/28)，行2次抗青光眼手術者占67.8%(19/28)，行3次抗青光眼手術者占7.1%(2/28)；首次手術行虹膜根切術者6眼，小梁切除術者12眼，青光眼白內(nèi)障聯(lián)合術者10眼；二次手術行小梁切除術者6眼，引流閥植入術者15眼；三次手術行引流閥植入術者2眼。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批文號：2020-KY-154)，所有患者術前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療前準備 治療前患者常規(guī)行眼部檢查，包括視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡(蘇州醫(yī)療器械廠)、眼底檢查，采用角膜內(nèi)皮鏡(日本Topcon公司)進行角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)，采用超聲生物顯微鏡(天津邁達醫(yī)學科技有限公司)測量睫狀溝位置，采用IOL Master人工晶狀體生物測量儀(德國蔡司公司)測量角膜橫徑和眼軸長度,用于計算EyeOP1治療探頭的尺寸，評估患者是否可進行UCP治療。

1.2.2手術方法和治療后處理 患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，采用質(zhì)量分數(shù)2%鹽酸利多卡因注射液3.5 ml行球后注射麻醉，啟動EyeOP1青光眼治療設備(法國Eye Tech Care公司)，輸入患者信息，綜合患者術前眼壓、視力情況決定UCP扇區(qū)范圍，選擇治療扇區(qū)數(shù)量。區(qū)分標準：(1)術前視力光感以上者16眼，眼壓>31 mmHg者選擇8扇區(qū)；(2)術前無光感者12眼，眼壓為31～40 mmHg者1眼選擇8扇區(qū)，眼壓>40 mmHg者11眼選擇10扇區(qū)。連接治療探頭及定位環(huán)，將定位環(huán)居中置于眼表，確保定位環(huán)與眼表緊密接觸，啟動負壓并通過系統(tǒng)檢測。定位環(huán)內(nèi)置入治療探頭并確保在整個治療過程中定位環(huán)內(nèi)注滿常溫質(zhì)量分數(shù)0.9%氯化鈉溶液。每個扇區(qū)治療8 s，扇區(qū)之間停頓20 s，治療時囑患者盡量保持不動，并確保定位環(huán)與眼表緊密接觸。治療結束后，將定位環(huán)內(nèi)的氯化鈉溶液吸入集液器，關閉負壓，取出定位環(huán)及治療探頭(視頻1)。術后均給予患者普拉洛芬滴眼液4次/d、妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d、妥布霉素地塞米松眼膏每晚1次減輕炎癥反應(逐周減量)，采用布林佐胺滴眼液2次/d、酒石酸溴莫尼定滴眼液2次/d、馬來酸噻嗎洛爾滴眼液2次/d、他氟前列素滴眼液每晚1次降低眼壓，術后1周維持術前降眼壓用藥方案，隨訪時逐漸減少降眼壓藥物使用種類。

1.2.3觀察指標 (1)眼壓 術前及術后1 d、1周、2周、1個月、3個月均采用Icare眼壓計(芬蘭ICARE公司)測量眼壓，重復測量3次,取平均值。(2)視力 術前及術后1 d、1周、2周、1個月、3個月均采用標準對數(shù)視力表(常州戚墅堰醫(yī)療器械公司)檢查最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，并轉化為最小分辨角對數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR)視力，數(shù)指、手動、光感和無光感分別記作2.6、2.7、2.8和2.9 LogMAR[5]。(3)眼部疼痛分級 術前及術后3個月評估患者眼部疼痛情況，采用數(shù)字評價量表進行數(shù)字疼痛程度分級評分：0分表示無痛，為0級；1～4分表示輕度疼痛，為1級；5～9分表示中度疼痛，為2級；10分表示劇痛，為3級。(4)手術前后降眼壓藥物使用種類。(5)術前和術后3個月采用角膜內(nèi)皮鏡進行角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)。(6)不良反應 術后采用裂隙燈顯微鏡評估前房炎癥，通過前房閃輝分級來評價：0級為無前房閃輝，1級為輕度前房閃輝，2級為中度前房閃輝(可看到虹膜和晶狀體)，3級為明顯前房閃輝(無法辨認虹膜和晶狀體)，4級為嚴重前房閃輝(纖維素成形性滲出)；隨訪期間觀察患者有無明顯結膜出血、結膜水腫、角膜上皮缺損、點狀淺層角膜炎、角膜水腫、低眼壓、眼球萎縮、眼底病變等。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗證實符合正態(tài)分布，以mean±SD表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M(Q1，Q3)表示。治療前后不同時間點眼壓和BCVA總體比較均采用單因素方差分析，8扇區(qū)組和10扇區(qū)組治療前后不同時間點眼壓和BCVA總體比較采用重復測量兩因素方差分析，兩兩比較均采用LSD-t檢驗。術前與術后3個月角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)比較采用配對t檢驗。術前與術后3個月及8扇區(qū)組和10扇區(qū)組患眼疼痛等級評分比較均采用Wilcoxon符號秩檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術前后眼壓及降眼壓藥物使用種類比較

術前和術后1 d、1周、2周、1個月、3個月眼壓分別為(45.82±8.81)和(32.96±10.49)、(25.89±7.25)、(24.50±6.23)、(24.07±6.59)、(24.32±6.52)mmHg，總體比較差異有統(tǒng)計學意義(F=52.693，P<0.01)，其中與術前比較，術后不同時間點眼壓均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。8扇區(qū)組和10扇區(qū)組眼壓總體比較差異無統(tǒng)計學意義(F組別=1.271，P=0.270)，2個組手術前后不同時間點眼壓總體比較差異有統(tǒng)計學意義(F時間=54.388，P<0.01)，其中術后1 d、1周、2周、1個月和3個月眼壓均較術前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)(表1)。

表1 8扇區(qū)組和10扇區(qū)組手術前后眼壓比較(mean±SD,mmH5g)Table 1 Comparison of intraocular pressure between the 8-sector group and the 10-sector group at various time points (mean±SD,mmHg)組別眼數(shù)不同時間點眼壓值術前術后1 d術后1周術后2周術后1個月術后3個月8扇區(qū)組1743.47±10.0530.65±11.97a26.24±7.17a24.24±5.55a23.35±5.35a24.24±6.10a10扇區(qū)組1149.45± 4.9136.55± 6.68a25.36±7.69a24.91±7.42a25.18±8.32a24.45±7.42a 注:F組別=1.271,P=0.270;F時間=54.388,P<0.01;F交互作用=1.504,P=0.193.與各自術前值比較,aP<0.05(重復測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗) 1 mmHg=0.133 kPa Note:Fgroup=1.271,P=0.270;Ftime=54.388,P<0.01;Finteraction=1.504,P=0.193.Compared with the respective preoperative values,aP<0.05 (Repeated measurement two-way ANOVA,LSD-t test) 1 mmHg=0.133 kPa

術前使用降眼壓藥物種類為3(2，3)種，術后3個月使用降眼壓藥物種類為0(0，0.75)種。其中，8扇區(qū)組和10扇區(qū)組術前使用降眼壓藥物種類分別為3(2，3)種和3(2，4)種，術后3個月分別為0(0，1)種和0(0，0)種。

2.2 手術前后視力比較

術前視力無光感者12眼，光感以上者16眼，術后無視力下降患者。術前和術后1 d、1周、2周、1個月、3個月BCVA分別為(2.31±0.84)、(2.42±0.78)、(2.41±0.78)、(2.31±0.84)、(2.31±0.84)和(2.28±0.85)LogMAR，手術前后BCVA總體比較差異無統(tǒng)計學意義(F=2.562，P=0.075)。8扇區(qū)組和10扇區(qū)組手術前后不同時間點BCVA總體比較差異無統(tǒng)計學意義(F時間=1.701，P=0.139)，2個組間BCVA總體比較差異有統(tǒng)計學意義(F組別=12.602，P=0.001)，其中各時間點8扇區(qū)組BCVA均好于10扇區(qū)組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)(表2)。

表2 8扇區(qū)組和10扇區(qū)組手術前后BCVA比較(mean±SD,LogMAR)Table 2 Comparison of BCVA between the 8-sector group and 10-sector group at various time points (mean±SD,LogMAR)組別眼數(shù)不同時間點BCVA術前術后1 d術后1周術后2周術后1個月術后3個月8扇區(qū)組171.93±0.902.11±0.882.09±0.871.93±0.891.93±0.891.87±0.8810扇區(qū)組112.90±0.00a2.90±0.00a2.90±0.00a2.90±0.00a2.90±0.00a2.90±0.00a 注:F組別=12.602,P=0.001;F時間=1.701,P=0.139;F交互作用=1.701,P=0.139.與8扇區(qū)組比較,aP<0.05(重復測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗) BCVA:最佳矯正視力 Note:Fgroup=12.602,P=0.001;Ftime=1.701,P=0.139;Finteraction=1.701,P=0.139.Compared with the corresponding values of the 8-sector group, aP<0.05 (Repeated meas-urement two-way ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

2.3 術中不良反應

術中未見嚴重并發(fā)癥發(fā)生，10例患者在手術過程中訴眼部疼痛，手術結束后疼痛緩解，所有患者均未因疼痛而停止或中斷手術。4例患者因眼位配合不佳導致手術時間相對延長，其余手術過程均在5 min內(nèi)完成，總體手術時間為3～7 min，平均(4.3±1.3)min。

2.4 術后不良反應

28例患者術后眼部疼痛均得到不同程度改善，術后3個月患眼疼痛等級評分為1(0，1)分，明顯低于術前的2(2,2)分，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.824，P<0.05)。8扇區(qū)組和10扇區(qū)組術前疼痛等級評分均為2(2，2)分，術后分別降至1(0，1)分和1(1，1)分，手術前后疼痛等級評分比較差異均有統(tǒng)計學意義(Z=-3.739、-3.127，均P<0.05)。

術后隨訪期間發(fā)現(xiàn)前房炎癥反應者6眼，占21.4%，其中2眼在術后1 d發(fā)現(xiàn)2級前房炎癥反應，占7.1%，3眼在術后1 d發(fā)現(xiàn)1級前房炎癥反應，占10.7%，1眼在術后7 d發(fā)現(xiàn)1級前房炎癥反應，占3.6%，均采用妥布霉素地塞米松滴眼液點眼，4次/d，治療2周，裂隙燈顯微鏡下復查可見炎癥緩解。術前有15眼由于角膜條件差無法測量角膜內(nèi)皮細胞密度；術后3個月，15眼中有12眼角膜內(nèi)皮細胞密度可以測量；術前及術后3個月角膜內(nèi)皮細胞密度均可測量者13眼，角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)由術前的(1 967.15±186.06)個/mm2降至術后3個月的(1 861.08±206.63)個/mm2，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.781，P=0.017)。術后1 d，19眼出現(xiàn)球結膜水腫、充血，占67.8%，3眼出現(xiàn)角膜水腫，占10.7%，1周后均緩解。術后訴頭痛者2例，占7.1%，眼部疼痛者1例，占3.6%，均發(fā)生在術后12 h內(nèi)，對癥處理后疼痛緩解；術后未見黃斑水腫、嚴重低眼壓(眼壓≤5 mmHg)、脈絡膜脫離、眼球萎縮等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

自20世紀80年代末以來，HIFU開始被應用于治療青光眼，降眼壓效果良好[6]。當高強度超聲波經(jīng)換能器聚焦后，在聚焦區(qū)域的組織會吸收聲能并將其轉化為熱能，這種局部的溫度升高(43～45 ℃)可造成細胞腫脹、細胞膜破壞，最終發(fā)生凝固性壞死。HIFU的獨特優(yōu)勢是能量可以通過非光學透明介質(zhì)聚焦，能量吸收相對可控，可減少對鄰近組織的潛在影響。同樣，病灶部位的能量沉積和組織加熱不依賴于組織色素沉著，組織色素沉著可能變化很大，特別是在睫狀體。與睫狀體冷凍術和睫狀體光凝術相比，HIFU可選擇性作用于睫狀體，減少對鄰近眼部結構的可能損害[7]。雖然HIFU技術在青光眼的治療中取得了明顯的效果，但由于設備笨重、操作復雜、因無法有效控制劑量導致的嚴重并發(fā)癥及激光治療技術的競爭，該設備在上市后的10年內(nèi)逐漸被市場所淘汰。直到2010年，Aptel等[8]針對第1代產(chǎn)品的缺點，提出了HIFU治療設備的全新設計方案，大大簡化了HIFU睫狀體凝固術的治療流程，且通過兔眼的組織病理學實驗，再次展現(xiàn)了HIFU睫狀體凝固術的療效及可控性。這一新設計被迅速商品化成為EyeOP1青光眼治療設備，分別于2011年和2017年獲得歐盟和中國的上市許可，用于青光眼的降眼壓治療，并將治療術式命名為UCP。

UCP是一種新型的無切口睫狀體破壞手術，主要通過破壞睫狀體無色素上皮細胞直接減少房水產(chǎn)生。此外，由于治療后睫狀體收縮，睫狀體和鞏膜之間的潛在空間增大，導致房水通過葡萄膜鞏膜通路流出增加[9-10]；體內(nèi)研究還顯示，治療后1個月，鞏膜內(nèi)低反射間隙和結膜微囊增加，表明房水經(jīng)鞏膜流出增加[3]。EyeOP1青光眼治療設備是與眼球幾何形狀精確匹配的微型HIFU設備，該裝置允許在快速一步循環(huán)過程中對睫狀體的圓柱形區(qū)域進行計算機輔助的順序治療，因此在治療過程中不需要移動探針。圓形探針再現(xiàn)了睫狀體的宏觀解剖，允許與目標器官的高精度耦合，從而避免損傷鄰近結構，并允許對目標器官的可重復性損傷進行非操作員依賴的治療[11]，眼部鼻側及顳側未行超聲治療，避開睫狀長神經(jīng)，可減輕患者疼痛。UCP既往采用6扇區(qū)和8扇區(qū)治療，睫狀體覆蓋范圍分別為40%和55%，現(xiàn)增加至10扇區(qū)，睫狀體覆蓋范圍擴大至75%，使得其在對周圍組織無影響的前提下明顯提升降眼壓效果。本研究根據(jù)術前眼壓及視力情況將患者分為8扇區(qū)組和10扇區(qū)組，對于眼壓>40 mmHg的患者可采用10扇區(qū)治療，術后2個組患者眼壓均得到有效控制而且視力未見下降。因為本研究納入的患者殘余視力均較低，對于視力較好的患者，可能需要進一步考慮治療扇區(qū)數(shù)。

關于UCP治療青光眼的療效，Aptel等[12]研究顯示術中及術后均未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，術后3個月平均眼壓下降35.7%；Giannaccare等[13]于意大利3個青光眼中心進行的多中心前瞻性研究表明，UCP術后1年患者平均眼壓由(27.7±9.2)mmHg降至(19.8±6.9)mmHg，平均降眼壓滴眼液和口服降眼壓藥物數(shù)量由3.2種和0.5種分別降至2.3種和0.2種，同時也發(fā)現(xiàn)UCP對高眼壓患者可能更有效；Deb-Joardar等[14]進行的一項針對印度青光眼患者的臨床研究顯示，單次UCP治療后12個月眼壓控制成功率為78.3%；也有研究證明首次UCP治療有效的青光眼患者眼壓回升后，重復UCP治療仍有效，De Gregorio等[15]報道了20眼首次UCP治療后未達到目標眼壓(≤21 mmHg)的患者進行第2次UCP治療后4個月眼壓較基線眼壓下降20.3%，60%(12/20)患眼接受第3次UCP治療后4個月，眼壓平均下降34%；國內(nèi)楊叢叢等[16]、牟大鵬等[17]和湯偉等[18]也證實了UCP能安全、有效地降低藥物無法控制的晚期青光眼患者的眼壓，且未見明顯并發(fā)癥發(fā)生。本研究結果顯示，青光眼術后眼壓失控患者UCP術后眼壓明顯降低，降眼壓藥物使用數(shù)量減少，眼部疼痛評分明顯降低。本研究中1例患者術后3個月眼壓升至基線水平以上，該患者為1型糖尿病引起的新生血管性青光眼，既往血糖控制不佳，且患者未進行足療程的視網(wǎng)膜激光光凝及抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療，患者眼壓控制不佳可能與虹膜新生血管形成有關。

本研究結果顯示UCP治療后不良反應主要為輕度和短暫性的，以前房炎癥、結膜充血和角膜水腫常見。治療前后患者視力無明顯變化，治療后患者眼部疼痛明顯減輕。耿麗娟等[19]通過對比研究UCP和睫狀體冷凍術治療難治性青光眼的療效證實了UCP與睫狀體冷凍術相當，但UCP組患者眼部疼痛明顯減輕且治療后不良反應少。也有報道提出UCP術后青光眼患者可能會出現(xiàn)瞳孔變形并伴有調(diào)節(jié)功能喪失的風險[20]。Sousa等[21]研究指出，UCP治療后瞳孔對光反射靈敏性降低可能與瞳孔動力學的一過性改變有關，多于治療后3個月內(nèi)消失。Hu等[22]在12眼晚期難治性青光眼患眼中經(jīng)UCP治療后隨訪期間發(fā)現(xiàn)鞏膜變薄，其中1眼在末次隨訪時出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離(不能排除與UCP治療有關)，因此，本研究排除高度近視及眼部腫瘤患者。目前尚未見視力喪失、眼球萎縮以及驅(qū)逐性出血等與UCP治療有關的嚴重并發(fā)癥的報道。此外，本研究發(fā)現(xiàn)UCP術后角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)平均減少106個/mm2,占5.3%，但本研究認為角膜內(nèi)皮細胞這種程度的減少是可以接受的，因為單純超聲乳化白內(nèi)障摘出術和微創(chuàng)小梁切除術后角膜內(nèi)皮細胞減少量亦分別達8.5%和9.6%[23-24]。

對于終末期青光眼患者來說，局部疼痛嚴重影響生活質(zhì)量，這可能是由于長期高眼壓環(huán)境下角膜內(nèi)皮失代償引起的角膜水腫和眼壓失控所致。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的發(fā)展，傳統(tǒng)醫(yī)學模式也逐漸轉變，疾病治療的目標已經(jīng)不再局限于緩解臨床癥狀和維持生命，而是盡可能改善患者的生理、心理和社會功能。本研究結果顯示UCP治療后患者眼部疼痛減輕。

本研究的不足之處在于未設置對照組且隨訪時間相對較短，下一步的研究中將納入更多的臨床病例，延長隨訪時間，以觀察UCP治療青光眼術后眼壓失控患者的長期療效。

綜上所述，本研究結果表明UCP治療無手術切口，8扇區(qū)和10扇區(qū)均可有效降低青光眼術后眼壓失控患者的眼壓，減少降眼壓藥物使用種類，可以有效緩解患者的眼部疼痛，且并發(fā)癥少。UCP治療操作相對簡單，學習曲線短，易于重復，值得臨床推廣。但由于本研究樣本量小，對于其具體的療效及扇區(qū)選擇等，未來仍需擴大樣本量進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突