王亞芹，譚麗，張潔，趙冬梅

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)部，鄭州 450000)

宮腔粘連是因損傷或炎癥所致子宮內(nèi)膜基底層嚴(yán)重受損后，宮腔內(nèi)大面積的纖維粘連帶形成，致宮腔肌壁相互粘連[1]。而流產(chǎn)后宮腔粘連的發(fā)病率高達(dá)19.1%[2]。目前宮腔粘連的臨床治療方式主要為宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(TCRA)和術(shù)后應(yīng)用雌激素預(yù)防再次粘連。2015年“宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)”[3]建議使用雌激素以促進(jìn)內(nèi)膜再生，利于創(chuàng)面修復(fù)，加/不加孕激素均有助于減少再粘連形成，降低復(fù)發(fā)幾率(推薦等級(jí)A)。雌激素治療的給藥途徑有口服、經(jīng)陰道給藥或經(jīng)皮給藥。目前關(guān)于宮腔粘連術(shù)后聯(lián)合用藥治療效果的研究較少，本研究對(duì)經(jīng)皮雌二醇凝膠聯(lián)合芬嗎通用于重度宮腔粘連術(shù)后治療的臨床效果進(jìn)行分析探討，以期為重度宮腔粘連患者的術(shù)后處理提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2019年5月至2020年10月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)部就診、經(jīng)宮腔鏡檢查確診為重度宮腔粘連，并行宮腔鏡下冷刀粘連分離術(shù)的不孕患者為研究對(duì)象，共60例。按照隨機(jī)數(shù)字表及1：1匹配將研究對(duì)象隨機(jī)分配到研究組(30例，口服芬嗎通聯(lián)合經(jīng)皮雌二醇凝膠給藥)和對(duì)照組(30例，單純口服芬嗎通)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)“宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)”[3]診斷為重度宮腔粘連者；有TCRA指征且無(wú)手術(shù)禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有宮腔粘連手術(shù)史或子宮畸形矯正術(shù)者；存在乳腺疾病、子宮惡性腫瘤、生殖道感染者；有血栓性疾病史及相關(guān)高危因素者；存在其他雌孕激素慎用或禁忌情況。

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均知曉本研究目的、內(nèi)容，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.主要設(shè)備：采用日本Olympus公司生產(chǎn)的帶有5Fr工作通道的5.5外鞘宮腔鏡及半硬性5Fr單關(guān)節(jié)剪刀。

2.宮腔粘連手術(shù)分離：術(shù)前測(cè)量卵泡期血清雌二醇(E2)水平，在超聲監(jiān)護(hù)下用冷刀“犁田技術(shù)”行宮腔鏡下重度粘連分離術(shù)，術(shù)中盡可能使雙側(cè)輸卵管開(kāi)口可見(jiàn)，恢復(fù)宮腔形態(tài)。術(shù)后常規(guī)給予宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠(宮安康，江蘇常州百瑞吉)預(yù)防粘連，宮腔放置球囊隔離創(chuàng)面(在陰道超聲監(jiān)護(hù)下球囊內(nèi)注液2.5～5.0 ml生理鹽水)，留置時(shí)間3～7 d，預(yù)防使用抗生素2～3 d。

3.宮腔粘連分離術(shù)后藥物治療：術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始第1個(gè)人工周期。(1)研究組：術(shù)后當(dāng)日開(kāi)始口服芬嗎通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片2 mg/10 mg，雅培生物，荷蘭)紅色片(含雌二醇2 mg)，1片/d，聯(lián)合使用含相同劑量經(jīng)皮雌二醇(17-β雌二醇)凝膠(愛(ài)斯妥，比利時(shí))2 mg/d外涂用藥，共14 d；隨后7 d改為口服芬嗎通黃色片(含雌二醇2 mg+地屈孕酮10 mg)，1片/d，聯(lián)合使用經(jīng)皮雌二醇凝膠(用法同前)，共連續(xù)用藥21 d。待下次月經(jīng)來(lái)潮第5天重復(fù)此方法用藥，共2個(gè)人工周期。(2)對(duì)照組：術(shù)后當(dāng)日開(kāi)始口服芬嗎通紅色片，2片/d，連服14 d，隨后7 d改服紅色片和黃色片，每日各1片，共連續(xù)用藥21 d，待下次月經(jīng)來(lái)潮第5天重復(fù)此方法用藥，共2個(gè)人工周期。

在第2個(gè)人工周期用藥的最后一天檢測(cè)空腹血清E2水平。雌二醇緩釋凝膠用法參照之前文獻(xiàn)[4]。

4.觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)月經(jīng)恢復(fù)情況：月經(jīng)量恢復(fù)正常者為治愈；月經(jīng)量較治療前明顯增多、但未達(dá)到正常月經(jīng)量者視為有效；月經(jīng)量與治療前相比無(wú)明顯改善者為無(wú)效。(2)宮腔形態(tài)恢復(fù)情況：第2次人工周期后行宮腔鏡檢查見(jiàn)宮腔形態(tài)恢復(fù)正常、雙側(cè)輸卵管開(kāi)口可見(jiàn)為治愈；宮腔形態(tài)基本恢復(fù)正常、雙側(cè)未見(jiàn)或僅見(jiàn)一側(cè)輸卵管開(kāi)口為有效；宮腔粘連分級(jí)與治療前無(wú)差別或加重者為無(wú)效。(3)滿意度評(píng)估：采用自制的患者滿意度調(diào)查表對(duì)60例患者進(jìn)行滿意度的問(wèn)卷調(diào)查，包括10個(gè)題目，從醫(yī)患溝通技巧、健康宣教、用藥方法是否方便、用藥后有無(wú)不適、就醫(yī)感受5個(gè)部分進(jìn)行評(píng)價(jià)。滿意為8～10分，一般為6～7分，不滿意為0～5分。(4)子宮內(nèi)膜厚度測(cè)量：比較治療前及第2個(gè)人工周期增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度。由專人通過(guò)陰道超聲檢查測(cè)量并記錄。(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察2個(gè)人工周期用藥過(guò)程中有無(wú)頭暈、惡心等不適，以及治療后凝血功能、肝功能和血脂全套各指標(biāo)的變化。

三、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

兩組患者間平均年齡、孕次、產(chǎn)次、不孕年限、月經(jīng)周期等一般情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

二、兩組患者治療前后血清E2水平及內(nèi)膜厚度比較

兩組患者間治療前血清E2水平、子宮內(nèi)膜厚度比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；兩組患者間治療后血清E2水平、子宮內(nèi)膜厚度均顯著高于治療前(P=0.000)；治療后兩組患者間血清E2水平、內(nèi)膜厚度比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后血清E2水平及內(nèi)膜厚度變化(-±s)

三、兩組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)及宮腔形態(tài)恢復(fù)情況

研究組月經(jīng)量恢復(fù)正常(治愈)者12例，月經(jīng)量有好轉(zhuǎn)(有效)者15例；對(duì)照組治愈者11例，有效者15例。兩組間月經(jīng)量恢復(fù)情況比較無(wú)顯著性差異(P=0.911)(表3)。

兩組宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較，研究組中有11例治愈、14例有效，對(duì)照組中有10例治愈、14例有效。兩組間宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較無(wú)顯著性差異(P=0.933)(表3)。

表3 兩組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)及宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較[n(%)]

兩組患者治療前后宮腔鏡下所見(jiàn)情況見(jiàn)圖1所示。

箭頭示術(shù)前患者宮腔中央部分粘連圖1 患者治療前后宮腔鏡下所見(jiàn)

四、兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況及滿意度評(píng)分

兩組患者治療后凝血指標(biāo)、血脂水平均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療過(guò)程中，研究組出現(xiàn)1例惡心，1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但<100 U/L；對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心，1例頭暈，6例谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，但均<100 U/L。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率[6.67%(2/30)]顯著低于對(duì)照組[26.67%(8/30)](P=0.038)。研究組患者治療滿意度評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P=0.000)(表4)。

表4 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況及滿意度評(píng)分比較[n(%)，(-±s)]

五、兩組患者滿意度評(píng)分與不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，研究組和對(duì)照組患者滿意度評(píng)分與不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系(研究組：r=-0.453，P=0.012；對(duì)照組：r=-0.752，P=0.000)。

討 論

宮腔粘連是育齡婦女常見(jiàn)的婦科疾病之一[5]，宮腔粘連的主要臨床表現(xiàn)為不孕、月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)、周期性腹痛等。臨床上，宮腔粘連的一線治療是宮腔粘連分離術(shù)，然而，宮腔粘連分離術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)62%[6]。

由于宮腔粘連的高復(fù)發(fā)率，需要在手術(shù)后進(jìn)行輔助治療。目前，大量的臨床研究證實(shí)宮腔粘連術(shù)后應(yīng)用雌激素能取得較好的療效[4，7-8]。雌激素與殘存子宮內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)殘存子宮內(nèi)膜的再生，有助于子宮內(nèi)膜修復(fù)，預(yù)防再粘連形成[9]。良好的內(nèi)膜修復(fù)再生又可以改善宮腔粘連患者的受孕能力[10]。目前，臨床上雌二醇的給藥途徑多樣，有口服、經(jīng)皮凝膠或皮貼、經(jīng)陰道給藥等。宮腔粘連術(shù)后應(yīng)用雌激素以口服劑型為主，口服給藥操作方便，易被患者接受，但口服給藥的弊端是腸道和肝臟的新陳代謝率高，雌酮(E1)與E2濃度比例約為5∶1，生物利用度低至3%～5%；而雌二醇凝膠系17-β雌二醇的經(jīng)皮劑型，生物利用度高達(dá)10%，其進(jìn)入體內(nèi)后E2與E1的濃度比例一般約1∶1，與育齡期女性生理特征相似[11-12]，即與經(jīng)皮雌激素相比，口服雌激素需要更高的劑量?？诜罅克幬锖螅诟闻K門脈形成過(guò)高的雌激素濃度可導(dǎo)致血脂代謝障礙繼而增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另外口服雌激素的吸收因人而異，雌激素水平可能會(huì)有波動(dòng)，甚至有患者可能出現(xiàn)雌激素突破性出血。而雌二醇凝膠形成皮下雌二醇儲(chǔ)庫(kù)，將藥物緩慢釋放到體內(nèi)并保持穩(wěn)定的血清雌二醇濃度[13]。2017年“雌二醇凝膠臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議”[14]提出其可應(yīng)用于宮腔粘連術(shù)后需要雌激素支持內(nèi)膜生長(zhǎng)的患者。經(jīng)皮雌激素制劑通過(guò)皮膚內(nèi)毛細(xì)血管將雌激素運(yùn)送到全身，避免肝臟暴露于超生理濃度的雌激素[15]。但經(jīng)皮雌二醇凝膠在臨床使用中，其用藥方式可能受到季節(jié)限制，比如冬季天氣較冷時(shí)用藥不方便、夏季天氣較熱出汗多時(shí)用藥不易被患者接受等；加上多年來(lái)人們常用的服藥方式是口服，部分患者質(zhì)疑單純經(jīng)皮給藥的效果。且經(jīng)皮雌二醇凝膠還可能出現(xiàn)局部皮膚過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、頭暈、乳房脹痛等副作用?；谏鲜霈F(xiàn)狀，結(jié)合經(jīng)皮雌二醇凝膠和口服雌激素的優(yōu)缺點(diǎn)，探討一種有效的雌激素給藥途徑對(duì)于宮腔粘連患者術(shù)后的治療十分重要。

本研究采用經(jīng)皮雌二醇凝膠聯(lián)合口服芬嗎通為研究組，以單純口服芬嗎通為對(duì)照組，每組30例，在宮腔粘連分離術(shù)后均連續(xù)使用2個(gè)人工周期。治療前兩組患者一般情況比較無(wú)顯著性差異，一般資料具有可比性；兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均較治療前顯著增厚(P=0.000)，治療后兩組患者月經(jīng)量恢復(fù)及宮腔形態(tài)均較治療前明顯改善，但兩組間子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量及宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。提示經(jīng)皮雌二醇凝膠聯(lián)合口服芬嗎通和單純口服芬嗎通均可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，改善月經(jīng)量及宮腔粘連的預(yù)后，且不額外增加患者費(fèi)用。目前宮腔粘連患者TCRA后使用雌激素的最佳劑量尚未達(dá)成共識(shí)。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)“宮腔粘連臨床診療專家共識(shí)”[3]指出，宮腔粘連患者行TCRA后預(yù)防再次粘連應(yīng)用雌激素的推薦劑量為2～4 mg/d。Liu等[16]在研究中，將中重度宮腔粘連行TCRA術(shù)后的患者隨機(jī)分為兩組，分別給于戊酸雌二醇片10 mg/d和4 mg/d口服，結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后療效無(wú)明顯差異。王玲玲等[17]研究顯示重度宮腔粘連患者使用大劑量的雌激素并不改善臨床結(jié)局。而不同給藥途徑雌激素的血藥濃度目前也報(bào)道不一，楊金金等[18]研究表明，同一患者在不同月經(jīng)周期給予相同劑量的雌激素，經(jīng)皮給藥能獲得更高的血雌二醇濃度。Garimella等[19]研究報(bào)道，在激素替代凍融胚胎移植周期(HR-FET)治療中，口服戊酸雌二醇組的血清E2水平較經(jīng)皮雌二醇凝膠組顯著增高(P<0.01)。而Scheffer等[20]在HR-FET治療中，根據(jù)雌激素的給藥途徑分為3組(口服組、經(jīng)皮凝膠組或透皮貼劑組)，雌激素的用量均相當(dāng)于6 mg/d，3組患者解凍胚胎日的血清E2水平及妊娠率均無(wú)顯著差異。本研究結(jié)果顯示：兩組患者治療后血清E2水平均較治療前顯著增高(P=0.000)，而兩組間血清E2水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，提示應(yīng)用經(jīng)皮雌二醇凝膠聯(lián)合芬嗎通口服和單純芬嗎通口服治療后血清E2濃度相似。

在選擇雌激素的給藥途徑時(shí)，還應(yīng)考慮患者的滿意度、舒適度及藥物的不良反應(yīng)。之前有研究比較了患者對(duì)經(jīng)皮貼劑和口服給藥途徑的耐受性，由于許多患者抱怨貼劑脫落會(huì)帶來(lái)不便，研究結(jié)果表明口服給藥途徑患者更易接受[21]。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮雌二醇凝膠組和口服雌激素組比較，經(jīng)皮雌二醇凝膠組有較高的患者滿意度[19]。本研究結(jié)果表明，研究組滿意度評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P=0.000)，不良反應(yīng)發(fā)生率則顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；且兩組患者的滿意度評(píng)分與不良反應(yīng)發(fā)生率均存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低可能與減少了口服雌激素的用量有關(guān)，經(jīng)皮雌二醇凝膠聯(lián)合口服芬嗎通具有更高的患者滿意度和更好的安全性；特別對(duì)肝功能異?；蚝喜⒙愿尾〉幕颊?，其臨床應(yīng)用具有更大的價(jià)值。

綜上所述，經(jīng)皮雌二醇凝膠聯(lián)合口服芬嗎通用于重度宮腔粘連術(shù)后治療取得了較好的臨床效果，可作為宮腔粘連術(shù)后應(yīng)用雌激素的給藥策略之一。但由于本研究設(shè)計(jì)的限制，未與單純經(jīng)皮雌二醇凝膠組進(jìn)行對(duì)比觀察，后續(xù)需要完善研究設(shè)計(jì)并擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探討。