張 濱，孟 偉，高維軍，賈 軍

(遼寧省盤錦市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 盤錦 124010)

高血壓腦出血發(fā)病急驟、病情進(jìn)展迅速，致殘致死率高，發(fā)病后3個月內(nèi)，超過1/3的患者出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷，2.5～17%的患者死亡[1]。早期明確診斷并通過手術(shù)清除血腫，解除顱內(nèi)占位，能有效減輕神經(jīng)功能損傷，提前預(yù)測患者預(yù)后并及時采取針對性干預(yù)措施，可降低病死率，改善預(yù)后。高血壓腦出血病理機(jī)制為長期高血壓引起腦內(nèi)小動脈血管壁纖維素樣改變或者缺血壞死，血管壁強(qiáng)度降低呈局部擴(kuò)張，形成微小動脈瘤，在各種內(nèi)外環(huán)境誘因下血壓驟然升高，最終損傷血管內(nèi)皮損細(xì)胞而出現(xiàn)血管滲血或破裂。Adropin是由Enho基因編碼的能量守恒調(diào)節(jié)因子，在人體中主要參與調(diào)控脂質(zhì)和葡萄糖代謝，Adropin能抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子的合成而起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[2]。研究顯示[3]，Adropin異常表達(dá)參與了冠心病、急性心肌梗死等心血管疾病發(fā)病過程。緊密粘連蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)是主要在內(nèi)皮細(xì)胞膜深層表達(dá)的緊密連接蛋白，參與維持血腦屏障結(jié)構(gòu)的完整性，腦組織缺血缺氧破壞血腦屏障，ZO-1大量進(jìn)入血液循環(huán)，因此，ZO-1可反映顱腦損傷[4]。本研究旨在探討兩指標(biāo)與高血壓腦血管病情嚴(yán)重性及預(yù)后的關(guān)系，從而為指導(dǎo)臨床制定治療方案提供參考?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:收集2017年3月至2020年3月我院收治的143例確診為高血壓腦出血患者為研究對象(病例組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①典型臨床癥狀體征如頭痛、嘔吐，伴有不同程度意識障礙，經(jīng)顱腦影像學(xué)證實為高血壓腦出血，并符合《臨床診療指南》中關(guān)于高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②高血壓史；③首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時間<24h；④手術(shù)治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期和哺乳期的女性患者；②心臟功能不全患者；③肝、腎功能障礙患者；④雙側(cè)腦疝以及腦干出血等；⑤顱腦內(nèi)惡性腫瘤；⑥急、慢性炎癥反應(yīng)性疾病和自身免疫性疾病患者；⑦其他惡性腫瘤患者；⑧其他代謝性疾病患者。其中男97例，女46例；年齡32～79歲，平均(56.12±8.39)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)22～27 kg/m2，平均(24.15±2.03)kg/m2；高血壓病程3～34年，平均(9.38±2.64)年；高血壓分級：I級38例，Ⅱ級50例，Ⅲ級55例；發(fā)病至入院時間3～23h，平均(18.90±5.16)h；出血部位：基底節(jié)49例，皮質(zhì)37例，丘腦32例，小腦25例；出血量17～98mL，平均(33.09±8.12)mL；根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[6]分為輕型組69例(NIHSS評分1～14分)，中型組43例(NIHSS評分15～20分)，重型組31例(NIHSS評分21～42分)；根據(jù)格拉斯哥預(yù)后評分(GOS)[7]分為預(yù)后良好組107例(GOS評分4～5分)，預(yù)后不良組36例(GOS評分1～3分)。并于同期隨機(jī)選取71例健康體檢者為對照組，研究對象無心血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等，近期未服用任何藥物，也無任何外傷史。其中男43例，女28例；年齡29～75歲，平均(54.79±8.85)歲；BMI 22～26kg/m2，平均(23.53±2.27)kg/m2。研究組和對照組基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法:抽取病例組患者入院時空腹肘靜脈血4mL，對照組于入院體檢當(dāng)日清晨抽取，將血液標(biāo)本置于含EDTA的抗凝試管中室溫下靜置50min，以3500r/min的轉(zhuǎn)速離心8min，離心半徑為13.5cm，留取血清標(biāo)本在-30℃環(huán)境下保存，留待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Adropin、ZO-1水平，其中Adropin試劑盒由武漢華美生物有限公司提供，ZO-1試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，酶聯(lián)免疫檢測儀由美國Thermo Fisher Scientific公司提供。檢測過程嚴(yán)格參照試劑盒上說明進(jìn)行。

1.3NIHSS評分、GOS評分標(biāo)準(zhǔn):入院時采用NIHSS評分對患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評價，包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥等內(nèi)容，總分為42分，評分與患者神經(jīng)功能損傷缺損程度呈正相關(guān)，并根據(jù)患者NIHSS評分分級，1～14分為輕型，15～20分為中型，21～42分為重型[7]。采用GOS評分對患者預(yù)后情況進(jìn)行評價，評分與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，并根據(jù)患者預(yù)后分級，4～5分為預(yù)后良好，1～3分為預(yù)后不良[8]。

1.4隨訪:治療后通過門診或電話等方式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間至少6個月，隨訪的內(nèi)容主要是采用GOS評分對患者預(yù)后進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1病例組與對照組血清Adropin、ZO-1水平比較:與對照組比較，病例組血清Adropin水平減低，ZO-1水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 比較病例組與對照組血清Adropin ZO-1水平

表2 比較不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Adropin ZO-1水平

2.2不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Adropin、ZO-1水平比較:不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Adropin、ZO-1水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=97.460、100.149，P<0.05)，兩兩比較，重型組、中型組血清Adropin水平低于輕型組，ZO-1水平高于輕型組，且重型組血清Adropin水平低于中型組，ZO-1水平高于中型組(P<0.05)，見表2。

表3 比較預(yù)后良好組與預(yù)后不良組血清Adropin ZO-1水平

2.3預(yù)后良好組與預(yù)后不良組血清Adropin、ZO-1水平比較:與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組血清Adropin水平減低，ZO-1水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4病例組患者血清Adropin、ZO-1水平與NIHSS評分、GOS評分的相關(guān)性:經(jīng)Pearson積矩相關(guān)分析，高血壓腦出血患者血清Adropin與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.792，P<0.05)，與GOS評分呈正相關(guān)性(r=0.761，P<0.05)；血清ZO-1與NIHSS評分呈正相關(guān)性(r=0.708，P<0.05)，與GOS評分呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.673，P<0.05)。

2.5血清Adropin、ZO-1對預(yù)后不良的預(yù)測價值:ROC曲線下結(jié)果顯示，血清Adropin、ZO-1對高血壓腦出血患者預(yù)后不良均有預(yù)測價值，AUC分別為0.790、0.761，聯(lián)合檢測的AUC為0.837，靈敏度、特異性分別為83.04%、78.65%。血清Adropin、ZO-1聯(lián)合檢測的預(yù)測價值優(yōu)于單一指標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 血清Adropin ZO-1對高血壓腦出血患者治療后6個月預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖1 血清Adropin、ZO-1預(yù)測高血壓腦出血患者預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

Adropin通過自分泌及旁分泌等方式介導(dǎo)能量代謝平衡、胰島素抵抗，通過激活PI3K-Akt信號通路，使Akt磷酸化，可促進(jìn)一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)及一氧化氮(NO)大量合成，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[8]。Adropin作為抗炎因子，通過激活過氧化物酶體增殖產(chǎn)物的γ受體而發(fā)揮抗炎作用。王金花等[9]將Adropin注入高脂血癥大鼠腹腔后發(fā)現(xiàn)機(jī)體炎癥反應(yīng)減弱，推測與Adropin誘導(dǎo)eNOs表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-6的mRNA表達(dá)有關(guān)。本研究中，高血壓腦出血患者血清Adropin水平降低，可能與腦出血損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，機(jī)體通過消耗血清Adropin以抵抗這種損傷而代償性保護(hù)血管內(nèi)皮有關(guān)；此外，腦出血血腫內(nèi)部及周圍聚集了大量活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，并分泌炎性因子觸發(fā)炎癥反應(yīng)，抑制Adropin的表達(dá)。

血腦屏障主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞及基質(zhì)構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞連接依靠緊密連接蛋白，當(dāng)血腦屏障破壞損傷內(nèi)皮細(xì)胞時，緊密連接蛋白大量釋放入血。ZO-1是構(gòu)成緊密連接蛋白的特異性分泌蛋白，參與維持血腦屏障結(jié)構(gòu)完整性[10]。ZO-1上調(diào)介導(dǎo)了腦水腫及血腦屏障通透性，推測與腦水腫導(dǎo)致血腦屏障破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而致ZO-1大量釋放有關(guān)[11]。本研究中，高血壓腦出血患者血清ZO-1水平升高，可能是血壓驟然升高引起腦動脈破裂，血腫出現(xiàn)并形成占位效應(yīng)，直接和繼發(fā)性的損傷腦組織，血腦屏障破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，ZO-1進(jìn)入血液循環(huán)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，血清Adropin、ZO-1與NIHSS評分及GOS評分密切相關(guān)，提示兩指標(biāo)可輔助臨床評估高血壓腦出血患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后，可能是Adropin水平越低的患者血管內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)，而ZO-1水平越低則表明血腦屏障破壞越嚴(yán)重。ROC曲線結(jié)果顯示，血清Adropin、ZO-1對高血壓腦出血患者預(yù)后不良均有預(yù)測價值，且聯(lián)合檢測預(yù)測價值更高，表明血清Adropin、ZO-1可作為預(yù)測預(yù)后的敏感標(biāo)志物。

綜上所述，血清Adropin水平降低、ZO-1水平升高與高血壓腦出血患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后密切相關(guān)，早期聯(lián)合檢測可判斷疾病嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后。