胡俊蛟何郡黃超汪芹蔣文琪張智雯陳意超彭安全*

1中南大學湘雅二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410011）

2中南大學湘雅二醫(yī)院放射科（長沙410011）

梅尼埃病（Meniere’s disease，MD）是一種特發(fā)性內(nèi)耳疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)作性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和（或）耳悶，其癥狀的發(fā)生可能與膜迷路積水(endolymphatic hydrops，EH)有關(guān)[1]。依據(jù) MD的治療指南，當保守治療無效時，內(nèi)淋巴囊手術(shù)可作為首選治療方式[2]，包括內(nèi)淋巴囊切開引流術(shù)(endolymphatic sac drainage，EDD)及內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)(endolymphatic sac decompression，ESD)；而近年來報道一種新術(shù)式-內(nèi)淋巴導管夾閉術(shù)（endolymphatic duct blockage，EDB），據(jù)稱可有效控制眩暈保存聽力[3]。但這三種手術(shù)方式均以癥狀控制作為療效評估標準，缺乏客觀評定生物標志，由于MD的臨床表現(xiàn)呈波動性和自行緩解的特點，手術(shù)療效存有爭議[4]。通過內(nèi)淋巴囊手術(shù)能否降低MD患者的EH仍不明確。如果這類手術(shù)確能減輕積水，何時發(fā)生以及是否伴隨癥狀變化均有待闡明。在本研究中，我們在三個時間點，即術(shù)前，術(shù)后2周及術(shù)后12個月以上，利用鼓室聯(lián)合靜脈注射釓對比劑行增強顳骨MRI動態(tài)評估EH變化，比較三種手術(shù)方法反轉(zhuǎn)EH的有效性及出現(xiàn)EH反轉(zhuǎn)的時間點以及與聽力和眩暈發(fā)作的關(guān)系。

1 臨床資料與研究方法

1.1 研究對象

參照2017年中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會和中華耳鼻咽喉科雜志編委會制定的MD診斷和治療指南[2]。2017年7月到2019年10月對符合臨床診斷的單側(cè)難治性MD病人，在內(nèi)耳釓增強MRI證實EH后實施手術(shù)，26例行EDB術(shù)，18例行EDD術(shù)，12例行ESD術(shù)。難治性MD定義為經(jīng)藥物保守治療和心理治療無效的反復眩暈發(fā)作>6個月的患者[5]。只有完成了術(shù)前（第一次），術(shù)后2周（第二次），術(shù)后12個月以上（第三次）內(nèi)耳釓增強MRI檢查的病人納入本研究。EDB組共10例（女5例，男5例）符合納入標準，年齡范圍：37-62歲，平均年齡49.4歲；EDD組共9例(女6例，男3例)納入研究，年齡范圍29-66歲；平均年齡48.1歲；ESD組8例（女5例，男3例)納入研究，年齡范圍37-73歲；平均年齡49.4歲。

1.1.1 眩暈療效評價

眩暈發(fā)作是指眩暈持續(xù)時間大于20分鐘[3]。由于本研究部分病人隨訪時間未達24個月，參考Gurkov[6]提出的MD治療后眩暈控制的療效評估方法，比較治療后最近復查的6個月眩暈發(fā)作次數(shù)與治療前6個月眩暈發(fā)作次數(shù)，按分值計。得分=(手術(shù)后最近6個月發(fā)作次數(shù)／手術(shù)前6個月發(fā)作次數(shù))×100。根據(jù)得分值將眩暈控制程度分為5級：A級：0分(完全控制)；B級：1～40分(基本控制)；C級：41～80分(部分控制)；D 級：80～120分(未控制)；E級：>120分(加重)。

1.1.2 聽力療效評定

聽力療效評定以術(shù)前6個月最差一次純音測聽0.5、1.0、2.0、3.0 kHz的平均聽閾減去手術(shù)后最近6個月期間最差一次的相應頻率平均聽閾進行評定。增加超過10dB定義為聽力下降，降低超過10dB定義為聽力提高，變化在10dB范圍內(nèi)定義為聽力無變化。

本研究獲得湘雅二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者均自愿接受鼓室和靜脈注射釓對比劑行MRI檢測EH，確診MD后接受手術(shù)，所有患者均獲得知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)耳釓增強MRI方法

參照我們已報道的方法[7,8]。

1.2.2 圖像分析

所有磁共振圖像均采用雙盲法由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師進行評估分析，3D real IR圖像上，外淋巴為白色高信號，內(nèi)淋巴為黑色低信號，周圍的骨性結(jié)構(gòu)為灰色等信號；另外，我們利用偽彩色技術(shù)得到了相應的MRI彩色圖像，外淋巴為淺綠色信號，內(nèi)淋巴為深藍色信號，周圍骨性結(jié)構(gòu)為淺藍色信號。

根據(jù)Nakashima[9]等人制定的標準，耳蝸EH程度可分為3級：0級（無EH）：未顯示前庭膜，I級（輕度EH）：蝸管面積與前庭階面積相等，II級（顯著EH）：蝸管面積大于前庭階面積。使用Siemens syngo工作站在軸位平面上勾畫出前庭內(nèi)淋巴和外淋巴范圍，計算前庭內(nèi)淋巴間隙體積占前庭總淋巴體積的比值（endolymph to vestibule volume ratio,EVVR）。按照Wesseler等[10]提出的前庭積水體積率的計算方法，對顯示前庭的每個層面分別測試，并求平均值。通常4-5個層面，使人為因素導致的結(jié)果差異最小化。0級，EVVR小于30%；I級，EVVR在30-50%之間；II級，EVVR大于50%。按照Uno等[11]提出的前庭積水變化的評估：EVVR提高>10%代表前庭積水增加，EVVR降低>10%代表前庭積水減少，EVVR改變≤10%代表前庭積水無變化，EVVR下降到<30%代表前庭積水完全反轉(zhuǎn)。

1.2.3 ESD,EDD和EDB的手術(shù)方法

手術(shù)步驟：ESD：行單純?nèi)橥磺虚_，充分輪廓化，磨除后顱窩表面的骨質(zhì)，顯露位于乙狀竇和后半規(guī)管下緣之間的內(nèi)淋巴囊，包括皺襞部分。EDD：以L形切口切開骨外段內(nèi)淋巴囊，進入囊腔可見光滑的內(nèi)外側(cè)囊壁，大部分病例可見微量內(nèi)淋巴液流出，部分腔內(nèi)可見微絨毛，某些病人囊腔閉合需要仔細甄別，必須確保是切開了囊腔而不是囊壁纖維組織層。而EDB術(shù)式參考我們先前報道的方法[7，8]。所有手術(shù)為同一手術(shù)者完成。

1.2.4 統(tǒng)計分析

計數(shù)資料比較采用卡方檢驗進行分析，計量資料符合正態(tài)分布采用單因素方差分析，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。使用SPSS軟件（26.0版本，IBM公司）對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

表1顯示了27例入選患者術(shù)前和術(shù)后的臨床資料，三組患者性別進行卡方檢驗發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，術(shù)前和術(shù)后的三組病人分別進行年齡、癥狀持續(xù)時間、隨訪時間、術(shù)前聽力閾值、眩暈發(fā)作次數(shù)的兩兩比較，單因素方差分析結(jié)果無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表1 27例患者的臨床資料，包括EDB組（1-10），EDD組（11-19）和ESD組（20-27）Table1 Clinical Profiles of all 27 Patients,Including Case Nos.1-10 in the EDB Group(n=10),Case Nos.1-19 in the EDD Group(n=9)and Case Nos.20-27 in the ESD Group(n=8)

EDB組（編號1-10）：與術(shù)前相比，術(shù)后2周無病例積水反轉(zhuǎn)；12個月以上顯示前庭積水反轉(zhuǎn)有3例，其中2例伴耳蝸積水分級下調(diào)，這3例積水反轉(zhuǎn)病人聽力提高，眩暈完全控制；1例積水加重伴眩暈發(fā)作次數(shù)增加；6例病人積水和聽力無變化，眩暈完全控制3例，基本控制1例和部分控制2例。圖1、圖2顯示7號患者術(shù)后2周EH輕微增加，而術(shù)后16個月前庭積水完全反轉(zhuǎn)，耳蝸積水由顯著降至輕微。

圖1 A：術(shù)前右耳耳蝸和前庭顯著積水，左耳無明顯積水；B：術(shù)后2周，右側(cè)耳蝸和前庭積水輕微增加；C：術(shù)后16個月前庭積水完全反轉(zhuǎn)，耳蝸積水程度降至輕微。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.1 A.A significant EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in right ear and no pathological finding in the left ear prior to surgery;B.A slight increase of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in right ear two weeks after surgery;C.A reversal of EH in the vestibule(red arrow)and a decrease of EH in the cochlea(white arrow)in right ear 16 months after surgery.

圖2 與圖1為同一病人的患耳連續(xù)MRI軸位掃描顯示術(shù)前（A和A1），術(shù)后2周（B和B1）和術(shù)后16個月（C和C1）積水的動態(tài)變化，白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.2 The serial MR images in figures A and A1(prior to surgery),B and B1(two weeks after surgery),C and C1(16 months after surgery)show a dynamic change of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in same patient shown in Fig.1.

EDD組(編號11-19)：與術(shù)前相比，第二次MRI顯示前庭和耳蝸積水均反轉(zhuǎn)有4例，積水無變化5例；第三次MRI顯示先前積水反轉(zhuǎn)的4例病人除1例前庭積水復發(fā)外，其余無變化，無新病人發(fā)生積水反轉(zhuǎn)；這4例積水反轉(zhuǎn)病人眩暈完全控制，但聽力提高只有1例，下降1例，2例無變化；1例前庭積水加重患者聽力無變化但眩暈次數(shù)減少；另4例積水無變化，聽力下降1例，無變化3例，眩暈完全控制1例，基本控制2例，部分控制1例。圖3、圖4顯示14號患者術(shù)后2周出現(xiàn)前庭和耳蝸積水完全反轉(zhuǎn)，而術(shù)后17個月時前庭積水復發(fā)，耳蝸積水反轉(zhuǎn)保持不變。

圖3 A：術(shù)前左側(cè)耳蝸輕度積水，前庭顯著積水；B：術(shù)后2周左側(cè)耳蝸和前庭積水完全反轉(zhuǎn)；C：術(shù)后17月左側(cè)耳蝸積水反轉(zhuǎn)保持不變，前庭積水復發(fā)。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.3 A.A mild cochlear EH(white arrow)and a significant vestibular EH(red arrow)in the left ear prior to surgery;B.A reversal of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)two weeks after surgery;C.The reversal of cochlear hydrops remained unchanged(white arrow)and a recurrence of vestibular hydrops(red arrow)17 months after surgery.

圖4 與圖3為同一病人的患耳連續(xù)MRI軸位掃描顯示術(shù)前（A和A1），術(shù)后2周（B和B1）和術(shù)后17個月（C和C1）積水的動態(tài)變化。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.4 The serial MRI images in figures A and A1(prior to surgery),B and B1(two weeks after surgery),C and C1(17 months after surgery)show a dynamic change of EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in same patient shown in Fig.3.

ESD組（編號20-27）：與術(shù)前相比，第二次和第三次MRI均未發(fā)現(xiàn)EH反轉(zhuǎn)病例；眩暈完全控制2例，基本控制3例，部分控制1例，未控制2例，而聽力提高1例，下降1例，6例無變化。圖5為23號患者在術(shù)后2周及15個月均顯示前庭耳蝸顯著積水，與術(shù)前相比無變化。

圖5 A：術(shù)前耳蝸和前庭顯著積水；B：術(shù)后2周積水無變化；C：術(shù)后15個月積水仍無變化。白色箭頭指耳蝸，紅色箭頭指前庭。Fig.5 A.A significant EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)in left ear prior to surgery;B.No changes of cochlear EH(white arrow)and vestibular EH(red arrow)two weeks after surgery;C.A significant EH in the vestibule(red arrow)and cochlea(white arrow)still remains unchanged 15 months after surgery.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)EDB組有3例（3/10）、EDD組有4例（4/9）EH減少，提示EDB和EDD都有可能減少某些MD患者的EH。EDD組在術(shù)后2周出現(xiàn)EH反轉(zhuǎn)，EDB組術(shù)后2周沒有發(fā)現(xiàn)EH減少，而在術(shù)后數(shù)月發(fā)生反轉(zhuǎn)，表明內(nèi)淋巴囊夾閉與內(nèi)淋巴囊切開引流導致的EH反轉(zhuǎn)時間不同。而EDB組有5例（5/10）、EDD組有4例（4/9）病人的EH沒有任何改變，表明不論EDB還是EDD不能改善每一個MD病人的EH。ESD組術(shù)后2周和術(shù)后一年以上均未檢測出EH反轉(zhuǎn)，表明ESD不能減輕MD患者的EH。1例行EDB術(shù)和1例行EDD術(shù)的患者EH增加，可能是由于MD的自然發(fā)展過程而導致EH的擴大[12]。

內(nèi)淋巴囊手術(shù)治療MD目的在于改善EH。既往研究表明內(nèi)淋巴囊在內(nèi)耳發(fā)揮重要的免疫防御功能，除吸收內(nèi)淋巴液降解大分子物質(zhì)外，也能分泌內(nèi)淋巴液參與內(nèi)耳液體電解質(zhì)平衡[13]。免疫組化和超微結(jié)構(gòu)研究顯示MD患者的內(nèi)淋巴囊存在過度分泌糖蛋白[14]，并且內(nèi)淋巴囊上皮中水通道蛋白-2的過表達也參與了EH的形成[15]，提示可能內(nèi)淋巴囊分泌增加超過吸收而導致內(nèi)耳壓力升高[3]。因此，阻斷內(nèi)淋巴導管可能減輕內(nèi)淋巴囊分泌過多引起的EH，這是EDB治療MD的潛在機制。而EDD和ESD被認為可改善內(nèi)淋巴囊因萎縮或發(fā)育不良導致的內(nèi)淋巴液吸收不足，盡管療效存有爭議[4]，但EDD和ESD仍然是目前控制眩暈和保留聽力的常用術(shù)式[2]，有研究表明EDD術(shù)確能減輕EH[16]。在本研究中，ESD組中未發(fā)現(xiàn)有EH反轉(zhuǎn)病例，不支持ESD減輕EH，但也可能因積水變化輕微，目前MRI技術(shù)無法覺察；而EDD組顯示部分病例在術(shù)后2周EH反轉(zhuǎn)，1例積水反轉(zhuǎn)病人在術(shù)后17個月再次出現(xiàn)前庭積水，可能內(nèi)淋巴囊切口閉合、引流受阻所致。由于EDB和EDD在機制上是兩種完全不同的治療方法，某些MD患者通過這兩種原理相反的內(nèi)淋巴囊手術(shù)反轉(zhuǎn)了EH，說明EH形成機制的多樣性和復雜性，內(nèi)淋巴囊在MD中的確切作用仍有待闡明。

然而，EH變化能否伴隨臨床癥狀變化一直備受爭議[17]。雖然有關(guān)MD眩暈發(fā)作的機制不明，但內(nèi)淋巴液的急性增加被認為是眩暈發(fā)作的可能原因，EH的減輕可能出現(xiàn)眩暈發(fā)作次數(shù)減少[18]，這一假設解釋了本研究中EDB和EDD兩組表現(xiàn)為EH反轉(zhuǎn)的患者眩暈被完全控制的原因。而大量證據(jù)表明MD低頻聽力下降是由內(nèi)淋巴高壓的機械影響造成的[1]，因而EH減小可能伴低頻聽力提高。本研究中，EDB組EH反轉(zhuǎn)的3例患者聽力均有改善，顯示了EH與聽覺之間的因果關(guān)系。而EDD組EH反轉(zhuǎn)的4例患者中，1例聽力提高，1例聽力下降，2例無變化，沒有顯示EH的反轉(zhuǎn)與聽力改善有相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)與先前的報道相一致[16]。從EH反轉(zhuǎn)的時間看，EDB組中術(shù)后2周未見EH減少病例，僅在術(shù)后12個月以上才檢測到EH反轉(zhuǎn)，表明EH的減少是術(shù)后的遲發(fā)效應；而EDD組術(shù)后2周就可以檢測到EH的減少，術(shù)后12個月以上并未發(fā)現(xiàn)新的EH減少病例，顯示為EH急性反轉(zhuǎn)，可能由于內(nèi)淋巴囊切開后的機械引流作用所導致。這可能是兩組積水反轉(zhuǎn)病人術(shù)后聽力表現(xiàn)不同的原因。而三組中EH沒有減少的病人，部分患者眩暈發(fā)作得到不同程度控制，表明EH與MD的臨床表現(xiàn)仍有待進一步闡明，MD病人癥狀波動和手術(shù)安慰作用可能是其中的原因[4]。

本研究的局限性：首先，缺乏病理學證據(jù)解釋為什么EDB和EDD這兩種原理相反的手術(shù)方法都可以減輕EH，是否存在不同病理改變?nèi)孕柽M一步研究。其次，本研究樣本量偏小及術(shù)后觀察時間不夠長，仍需進一步增加病例數(shù)以及長期的隨訪觀察。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)EDB和EDD均有可能反轉(zhuǎn)某些MD的EH,且反轉(zhuǎn)的病人眩暈完全控制；而ESD組未見積水反轉(zhuǎn)病例，部分病人眩暈也得到控制；EDB術(shù)后的EH反轉(zhuǎn)屬于手術(shù)遲發(fā)效應；而EDD術(shù)出現(xiàn)EH急性反轉(zhuǎn)，可能由于內(nèi)淋巴囊切開后的機械性引流所導致。