徐 敏，柳傲雪

(昌吉學(xué)院化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)系，新疆 昌吉 831100)

1 藥物共晶簡介

歐洲醫(yī)學(xué)機構(gòu)(EMA)對共晶做了明確的定義，所謂共晶是由兩個或兩個以上的組分以一定的化學(xué)計量比組成的均勻(單相)晶體結(jié)構(gòu)，其組分可以是酸性、堿性或中性。事實上，藥物共晶是API和共晶形成體(CCFs)通過非共價鍵作用結(jié)合在一起所形成的一種多組分系統(tǒng)，其中CCFs是一種同樣適用于鹽的壓載物分子，一般被認(rèn)為是安全的或藥物學(xué)上可接受的分子或一些有機小分子。據(jù)統(tǒng)計，有90%的活性藥物成分(API)屬于BCSⅡ藥物(高的滲透性，低的溶解度)， API作為藥物活性成分，會影響原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)、機械性能和化學(xué)穩(wěn)定性，除此之外，它還會影響生物制藥特性和可制造性。相同API的不同固態(tài)形態(tài)之間的差異是分子間相互作用、結(jié)構(gòu)、組成和分子排列的差異所導(dǎo)致的結(jié)果，而API作為固體主要存在兩種形態(tài)結(jié)構(gòu)：晶型和無定型。多晶型、分子包和物和藥用鹽的晶型藥物或多或少有所缺陷，會影響到產(chǎn)品的安全性，穩(wěn)定性等。與晶型藥物相比，無定型形式具有較高的能量和遷移率，這會使得藥物具有更高的溶解度，但是隨著時間的推移，非結(jié)晶材料的穩(wěn)定性會變差，易于再結(jié)晶。綜上所述，多晶型、鹽、溶劑化物和無定型中的任意一種都可以很好地調(diào)節(jié)API的性能，在提高口服生物可利用度方面有一定的作用，但是每一種固態(tài)形式都有其缺陷，這是制藥學(xué)工業(yè)上的一個很大挑戰(zhàn)。在藥物共晶中，API與CCFs的計量比通常比較簡單(1:1、1:2、1:3 或者相反)。藥物共晶的主要優(yōu)點是在API結(jié)構(gòu)和活性保持不變的前提下提高藥物水溶解度、固有溶出率、生物利用度、理化穩(wěn)定性甚至加工性能的能力。

2 藥物共晶的設(shè)計合成及篩選

藥物共晶分子的設(shè)計與晶體工程密不可分，晶體工程是超分子化學(xué)概念在固體中的應(yīng)用，特別強調(diào)晶型固體是自組裝的實際表現(xiàn)，其總體目標(biāo)是識別和設(shè)計足夠強的、能夠在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)之間進(jìn)行交換的合成子[1]。一般來說，超分子合成子是用來描述超分子內(nèi)基本結(jié)構(gòu)單元的術(shù)語，是分子間相互作用的特殊排列，可以通過已知可行的操作形成。超分子合成子分為兩種類型：(1)由相同官能團(tuán)作用產(chǎn)生的同源合成子；(2)由不同但互補的官能團(tuán)作用產(chǎn)生的異源合成子。羧基是常用的一種超分子合成子形式(如亮氨酸、苯甲酸、蘋果酸、富馬酸和丁二酸)，其它常見的超分子合成子的形成基團(tuán)還有酰胺基(如異煙酰胺和阿莫西林)、胺基(如氯硝柳胺、乙硫異煙胺、腺嘌呤)和醇基等，最常見的超分子合成子列舉在圖1中[2]。普遍存在于藥物中的羧酸官能團(tuán)在藥物共晶領(lǐng)域被廣泛的研究，如C=O…H-O氫鍵形成的羧酸合成子是最常見的形式(圖1(1))；另一個被廣泛研究的合成子是通過C=O…H-N氫鍵形成的酰胺同源二聚體(圖1(3))。除了同源合成子，還有其他一些理想的異源合成子，比如羧酸-吡啶(圖1(2))、羧酸-酰胺(圖1(4))和醇醚-其他(圖1(5))。

圖1 晶體工程中常見的超分子合成子Fig.1 Common supramolecular syntheses in crystal engineering

藥物共晶的理論設(shè)計和實驗制備是一個復(fù)雜的過程，依次為：API的篩選和研究，CCFs的篩選，實驗和理論指導(dǎo)，共晶的篩選，共晶的表征，共晶性能的研究[3]。許多工作集中于探索晶體工程和能夠促進(jìn)API和CCFs產(chǎn)生共晶的設(shè)計策略。為了得到一些水溶性較差A(yù)PI的理想共晶產(chǎn)物，具體的設(shè)計過程如下：(1)研究目標(biāo)藥物分子的結(jié)構(gòu)，找出與合適的CCFs形成分子間相互作用的官能團(tuán)，這些分子間相互作用包括范德華作用力、π-π堆積相互作用和共晶結(jié)構(gòu)中最常見的相互作用；(2)選擇合適的CCFs。選擇CCFs的一般指導(dǎo)原則是可以利用一系列常見官能團(tuán)的超分子合成子，根據(jù)這些研究，某些官能團(tuán)(如羧酸、酰胺和醇)特別容易形成異源合成子，CCFs的選擇是設(shè)計共晶的關(guān)鍵步驟；(3)在設(shè)計過程中參考有價值的資源，如氫鍵理論、經(jīng)驗資源和理論資源、劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(CSD)。CSD是研究晶體分子間相互作用的重要工具[4]，對于大多數(shù)藥物共晶結(jié)構(gòu)來說，氫鍵在指導(dǎo)API和CCFs之間的分子識別中起著重要作用[5]，參考在CSD中已知晶體結(jié)構(gòu)的性質(zhì)關(guān)系可以識別穩(wěn)定的氫鍵基序。1990年，Etter等人提出的曲線符號系統(tǒng)被廣泛用于描述和標(biāo)記氫鍵基序[6]，主要有鏈(C)、二聚體(D)、環(huán)(R)和分子內(nèi)氫鍵(S)等四種符號用于曲線符號系統(tǒng)。除此之外，為了更好地設(shè)計固體氫鍵，被提出如下指導(dǎo)原則：(1)氫鍵會優(yōu)先選擇好的質(zhì)子給體和受體；(2)六元環(huán)分子間氫鍵優(yōu)先分子內(nèi)氫鍵形成；(3)有所保留的最好質(zhì)子給體和受體在分子內(nèi)氫鍵形成后再形成分子間氫鍵。

共晶篩選是確定CCFs的候選者是否能和已知的API進(jìn)行結(jié)晶的實驗過程，化學(xué)工作者們首先經(jīng)過小規(guī)模的篩選實驗選擇合適的CCFs，然后再進(jìn)行擴大規(guī)模的實驗。共晶篩選的方法多種多樣，溶液方法通常被用于共晶篩選，即在適合的溶劑中溶解少量特定化學(xué)計量比的共晶組分，然后通過緩慢揮發(fā)的方法獲得適用于單晶X-射線衍射的晶體[7]。最近，一種被稱為Kofler技術(shù)的高溫?zé)犸@微鏡法在最初的共晶篩選中得到了頻繁的應(yīng)用[8]。

3 藥物共晶的制備及表征

為了改變活性藥物成分的物理化學(xué)性質(zhì)，很多制備方法被應(yīng)用。最常用的制備方法是以溶液法和研磨法為基礎(chǔ)的。由于大多數(shù)符合單晶X-射線衍射(SXRD)測試條件的共晶只能通過溶液法制備，因此溶液法具有重要意義。溶液法[9]分為溶液蒸發(fā)法[10]、反應(yīng)結(jié)晶法[11]和冷卻結(jié)晶法[12]三種類型。除此之外，應(yīng)用廣泛的有研磨法，研磨法[13]分為固體干磨[14]和液體輔助研磨[15]。除這些方法之外，還有許多新興的方法，如淤泥漿法[16]，噴霧干燥技術(shù)[17]，電噴射[18]，納米共結(jié)晶[19]等，其具體方法如表1所示。

表1 藥物共晶的制備及特點

研究共晶的重要組成部分是共晶的表征，通常使用單晶X-射線衍射(SXRD)、粉末X-射線衍射(PXRD)、傅里葉紅外光譜(FIR)、拉曼光譜(Raman spectra)、差示掃描量熱法(DSC)、固體核磁共振光譜(SSNMR)、掃描電子顯微鏡(SEM)等來表征共晶的基本理化性質(zhì)。

SXRD是原子水平上測定共晶固態(tài)結(jié)構(gòu)的一種基本表征技術(shù)。SCXRD用于確定原子水平上共晶的結(jié)構(gòu)(例如晶胞尺寸和晶體空間群)，此外，它還可以提供完整的三維結(jié)構(gòu)信息和原子位置。PXRD作為SCXRD技術(shù)的補充，常用來驗證共晶的形成。Raman是一種鑒別固相結(jié)構(gòu)、研究系統(tǒng)中振動、轉(zhuǎn)動等低頻模式的光譜技術(shù)，廣泛應(yīng)用于共晶產(chǎn)物特征峰的識別。FTIR是測定化合物化學(xué)構(gòu)象的常用光譜技術(shù)，當(dāng)羧酸參與氫鍵的形成時，它是一種常用來區(qū)分共晶和鹽的有力工具。中性羧基(-COOH)的羰基(C=O)在1700 cm-1左右有伸縮振動峰，在1200 cm-1左右有弱的伸縮振動峰，如果發(fā)生脫質(zhì)子化，羧酸鹽陰離子(-COO-)在指紋圖譜1000～1400 cm-1區(qū)域只有C-O伸縮振動。SSNMR是另外一種XRD的補充，常被用于描述不能被SXRD研究的藥物固體形態(tài)，決定了在鹽的形成過程中氫鍵和局部構(gòu)象的變化。熱分析技術(shù)(DSC、DTA、TG)用于確定共晶的物理性能，如熔融、結(jié)晶、升華、分解、固態(tài)轉(zhuǎn)變和揮發(fā)性組分的量化(即殘余溶劑或氣態(tài)副產(chǎn)品)。SEM是一種電子顯微鏡，主要原理是利用光柵掃描模式中的高能電子束對樣品進(jìn)行掃描成像，其中電子與構(gòu)成樣品的原子相互作用產(chǎn)生信號，從而提供有關(guān)樣品表面形貌的信息，在許多例子中，它被用于測定共晶顯微圖和顆粒大小。

4 應(yīng)用前景

將一種新化合物研發(fā)成一種新的藥物產(chǎn)品(不論是合成的、還是從自然資源中提取的或者通過生物技術(shù)合成的)是一個復(fù)雜的過程，可以分為五個不同的階段：戰(zhàn)略研究、探索性研究、候選藥物選擇、探索性開發(fā)和充分發(fā)展。制藥工業(yè)正在向合理設(shè)計與開發(fā)藥物方向轉(zhuǎn)變，其中研發(fā)部門有跨學(xué)科的團(tuán)隊來進(jìn)行相關(guān)新藥的開發(fā)。眾所周知，候選藥物通常會進(jìn)入人體試驗，但是如果我們并沒有掌握足夠的潛在晶體形式、物理性能等多方面的信息，可能會引發(fā)在研發(fā)后期復(fù)雜且代價昂貴的問題。因此，從藥物產(chǎn)品的初始階段就應(yīng)對其方方面面進(jìn)行透徹的研究，以避免后期可能出現(xiàn)的問題，從而實現(xiàn)風(fēng)險管理。

開發(fā)藥物共晶的過程包括：預(yù)測、篩選、合成、表征、預(yù)制劑、藥代動力學(xué)(PK)研究吸收、分布、代謝和排泄(ADME)、配方、過程開發(fā)、IND(研究新藥申請)制備、提交，以及最后的藥物臨床試驗[20](圖2)。

圖2 共晶產(chǎn)品開發(fā)的重要階段:發(fā)現(xiàn)、預(yù)配方、配方最終的 藥物產(chǎn)品、擴大規(guī)模、和FDA審查Fig.2 Important stages of eutectic product development: discovery, preformulation, formulation of the final drug product, scale-up, and FDA review

5 結(jié) 語

共晶在不改變原料藥化學(xué)性質(zhì)和生物活性的前提下，具有改善藥物特性和治療作用的特殊潛力，這一特性使共晶成為藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個重要分支。隨著研究的深入，閾值pKa、漢森溶解度參數(shù)(HSP)、分子靜電勢面(MEPS)等都被采用預(yù)測共晶的形成。在微毫克的范圍內(nèi)，使用納米斑點法預(yù)測晶體形態(tài)，并通過對樣品溶液的改性來對此方法進(jìn)行全面的改進(jìn)；采用溶劑蒸汽曝光法和低頻拉曼光譜法嘗試沉淀不同狀態(tài)的晶體。共晶體的形成對調(diào)節(jié)藥物的性質(zhì)至關(guān)重要，此外，它在非線性光學(xué)材料的合成、超分子結(jié)構(gòu)的擴展設(shè)計、外消旋化合物的對映體拆分等方面也具有重要的應(yīng)用價值。因此，引起了眾多研究者的興趣。