朱思奇, 趙祥安, 王 甦

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬蘇北人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

肝硬化是由一種或多種原因引起的以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為組織學(xué)特征的進(jìn)行性慢性肝病。肝硬化早期可無(wú)明顯癥狀，失代償期主要表現(xiàn)為肝功能減退及門靜脈高壓[1], 其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見(jiàn)的并發(fā)癥，病情發(fā)展迅猛，短期內(nèi)可出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭，死亡率高達(dá)30%[2]。因此，了解肝硬化食管胃底靜脈曲張患者出血的影響因素并對(duì)其出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估尤為重要。目前，大多數(shù)研究采用Child-Turcotte-Pugh評(píng)分(CTP評(píng)分)評(píng)估肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的嚴(yán)重程度。近年來(lái)，終末期肝病血清鈉模型(MELD-Na)評(píng)分系統(tǒng)以及終末期肝病模型(MELD)評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用愈發(fā)廣泛，但對(duì)食管胃底靜脈曲張?jiān)俪鲅念A(yù)測(cè)研究較少。本研究分析肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血的影響因素，分別計(jì)算MELD-Na評(píng)分、MELD評(píng)分及CTP評(píng)分，評(píng)估3種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者半年內(nèi)及1年內(nèi)再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年10月—2020年6月蘇北人民醫(yī)院肝脾內(nèi)科收住的肝硬化伴食管胃底靜脈曲張患者196 例，年齡36～87歲，男104例，女92例。將肝硬化伴食管胃底靜脈曲張出血118例設(shè)為出血組，肝硬化伴食管胃底靜脈曲張未出血78例設(shè)為未出血組。出血組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2015 年慢性乙型肝炎、丙型肝炎防治指南, 2010年酒精性肝病診療指南等診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)病史、癥狀、生命體征、影像學(xué)以及生化指標(biāo)確診為肝硬化伴食管胃底靜脈曲張者; ② 入院前出現(xiàn)嘔血、黑便等上消化道出血癥狀者; ③ 經(jīng)胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張伴出血者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 肝臟、脾臟手術(shù)后及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(TIPS)后者; ② 消化道潰瘍引起的出血者; ③ 3個(gè)月內(nèi)有口服非甾體抗炎藥者; ④ 病史資料缺失者。未出血組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓臨床表現(xiàn)的失代償期改變者，但未合并嘔血、黑便等上消化道出血癥狀; ② 經(jīng)胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張無(wú)出血。

1.2 治療方法

所有患者入院后常規(guī)給予特利加壓素或生長(zhǎng)抑素及其類似物，同時(shí)給予抗生素預(yù)防性抗感染治療，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后行電子胃鏡下套扎或注射硬化劑治療。初次治療后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張變化情況，必要時(shí)再次行內(nèi)鏡下治療，并在出血停止后5～7 d口服卡維地洛二級(jí)預(yù)防。在內(nèi)鏡下止血治療成功后半年及1年電話隨訪患者，記錄再發(fā)出血情況。

1.3 觀察指標(biāo)

一般資料包括年齡、性別、胃鏡下食管靜脈曲張程度、MELD-Na評(píng)分、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分、肝性腦病情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐、血清鈉、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時(shí)間(PT)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，單因素分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)分析。將獲得的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，計(jì)算回歸系數(shù)及相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線及曲線下面積(AUC)比較MELD-Na、MELD及CTP評(píng)分在預(yù)測(cè)肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者出院后半年及1年內(nèi)再次出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

單因素分析發(fā)現(xiàn)，出血組與未出血組的MELD-Na評(píng)分、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分、肝性腦病、曲張靜脈血管有紅色征、血紅蛋白、總膽紅素、肌酐、血清鈉、年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。多因素Logistic回歸分析顯示，隨著CTP評(píng)分、MELD評(píng)分增加，胃鏡下曲張靜脈伴隨有紅色征改變，總膽紅素升高以及出現(xiàn)肝性腦病，食管胃底靜脈曲張出血概率明顯升高，提示紅色征、總膽紅素、合并肝性腦病、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分是食管胃底靜脈曲張患者上消化道出血的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表2。

表1 出血組與未出血組的一般資料的單因素分析結(jié)果比較

表2 肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的多因素Logistic回歸分析

出血組患者經(jīng)套扎或硬化劑等內(nèi)鏡下治療后，半年內(nèi)再出血17例，1年內(nèi)再出血38例。ROC曲線分析結(jié)果顯示, MELD-Na評(píng)分、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分預(yù)測(cè)半年內(nèi)再出血的AUC依次為0.767、0.725、0.601, 95%CI依次為0.674～0.861、0.609～0.842、0.483～0.719，提示MELD-Na、MELD評(píng)分預(yù)測(cè)半年內(nèi)再出血的價(jià)值高于CTP評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.162、3.368,P=0.015、0.001), 見(jiàn)圖1。ROC曲線分析結(jié)果還顯示, MELD-Na評(píng)分、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分預(yù)測(cè)1年內(nèi)再出血的AUC依次為0.837、0.704、0.676，95%CI依次為0.762～0.911、0.598～0.810、0.569～0.784, 提示MELD-Na評(píng)分預(yù)測(cè)1年內(nèi)再出血的價(jià)值高于CTP評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.407,P=0.008), 見(jiàn)圖2。

3 討 論

肝硬化的病理生理改變以門靜脈壓力升高為主，以腹水、側(cè)支循環(huán)開放、脾大等為主要臨床表現(xiàn)，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病情兇險(xiǎn)，再出血風(fēng)險(xiǎn)高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。本研究結(jié)果顯示, CTP評(píng)分、MELD及MELD-Na評(píng)分、紅色征、血紅蛋白、總膽紅素、肌酐、血清鈉、年齡均與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血有一定的相關(guān)性。多因素Logistic回歸分析提示，胃鏡下發(fā)現(xiàn)紅色征、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分、肝性腦病、總膽紅素是肝硬化上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

當(dāng)發(fā)生肝硬化時(shí)，持續(xù)增高的門靜脈壓會(huì)導(dǎo)致脾靜脈血回流吸收阻礙，側(cè)支循環(huán)建立，食管靜脈曲張形成，尤其是食管胃底靜脈重度曲張患者胃鏡下表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣或串珠樣改變，常伴有紅色征，出血風(fēng)險(xiǎn)極大[4]。紅色征本質(zhì)是與黏膜下曲張靜脈相通的上皮小靜脈叢，曲張靜脈壁內(nèi)壓力持續(xù)升高，破壞血管上皮正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致局部靜脈壁薄弱，當(dāng)壓力升高時(shí)極易破裂出血[5]。脾大引起的脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，出現(xiàn)貧血、感染、出血等表現(xiàn)，腹水亦可引起自發(fā)性腹膜炎加重感染癥狀，因此食管靜脈曲張患者入院后除給予止血、補(bǔ)液治療外，還應(yīng)常規(guī)加用抗生素預(yù)防感染[6]。研究[7-9]表明內(nèi)鏡下治療后再出血發(fā)生率仍然很高，針對(duì)不同的患者開展有效的二級(jí)預(yù)防，能有效降低術(shù)后再出血發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

CTP評(píng)分對(duì)于評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能、肝硬化生存期或預(yù)后、食管靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)、肝性腦病、肝細(xì)胞癌等具有良好的預(yù)測(cè)作用。MELD模型由KAMATH P S等[10]在2001年提出，因MELD模型計(jì)算公式使用了肌酐、總膽紅素、INR及病因等能及時(shí)反映患者多器官功能狀態(tài)的指標(biāo)，相對(duì)于CTP評(píng)分，MELD降低了評(píng)估醫(yī)生主觀判斷對(duì)患者肝功能的影響，因而具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。但MELD也存在缺點(diǎn): ① 總膽紅素可能因膽道梗阻性疾病而出現(xiàn)波動(dòng); ② 肌酐在治療過(guò)程中受利尿劑影響較大; ③ 治療過(guò)程中患者有伴發(fā)腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等可能，MELD未考慮上述并發(fā)癥影響，導(dǎo)致評(píng)估結(jié)果產(chǎn)生偏差。ROC曲線AUC可反映診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，本研究中MELD及MELD-Na評(píng)分預(yù)測(cè)治療后半年內(nèi)及1年內(nèi)再出血的AUC均>0.7, 且均大于CTP評(píng)分AUC, 提示MELD-Na及MELD預(yù)測(cè)肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血患者半年再出血的價(jià)值均高于CTP評(píng)分。在預(yù)測(cè)1年內(nèi)再出血方面，MELD-Na的價(jià)值仍高于CTP評(píng)分。 臨床上肝衰竭患者死因常為合并凝血功能異常、肝性腦病、腎衰竭等，應(yīng)用CTP評(píng)分時(shí)，臨床醫(yī)生對(duì)腹水量及肝性腦病分期評(píng)估往往存在偏頗，因而有其局限性[12]。MELD-Na不僅考慮了肝腎功能的因素，還兼顧了電解質(zhì)紊亂問(wèn)題，彌補(bǔ)了MELD及CTP評(píng)分的不足，同時(shí)血清鈉離子對(duì)預(yù)測(cè)早期肝腎綜合征的產(chǎn)生有重要意義[13]。食管靜脈曲張的程度與門脈壓力密切相關(guān)，內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)直接參與了門脈高壓的形成，該循環(huán)導(dǎo)致周圍血流量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，醛固酮主要表現(xiàn)為保鈉、保水、排鉀，導(dǎo)致機(jī)體水鈉潴留，因此血鈉水平在一定程度上可以反映門脈壓力的嚴(yán)重程度，但仍要注意鈉離子受治療干預(yù)的影響較大[14]。研究[15]表明MELD對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者半年內(nèi)預(yù)后的預(yù)測(cè)有一定的準(zhǔn)確性，與本研究一致，但本研究還發(fā)現(xiàn)MELD-Na與MELD預(yù)測(cè)半年內(nèi)及1年內(nèi)再出血的價(jià)值無(wú)差異，可能是樣本量偏少導(dǎo)致。

綜上所述, CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、胃鏡下出現(xiàn)紅色征、血紅蛋白、總膽紅素、肌酐、血清鈉、年齡是肝硬化伴食管胃底靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素，而胃鏡下發(fā)現(xiàn)紅色征、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分、肝性腦病、總膽紅素是肝硬化上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3種評(píng)分系統(tǒng)中，MELD-Na評(píng)分對(duì)半年內(nèi)或1年內(nèi)再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。