王樹芳

（邳州市中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 邳州 221300）

0 引言

急性缺血性腦卒中（ACI）是各種原因?qū)е碌哪X組織血液供應(yīng)障礙，產(chǎn)生缺血缺氧性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的一組臨床綜合征，以一側(cè)肢體麻木或無力、言語不清、意識(shí)障礙等為主要表現(xiàn)[1]。目前廣泛使用的中國卒中分型[2]（CISS分型）標(biāo)準(zhǔn)，將缺血性腦卒中分為：大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中（LAA型）、心源性卒中（CS）、穿支動(dòng)脈疾病（PAD）、其他病因（OE）及原因不確定型（UE）5型。其中大動(dòng)脈粥樣硬化在目前我國已經(jīng)占據(jù)急性腦梗死病因首要地位，LAA型患者在ACI患者中占多數(shù)[3]。他汀類藥物可以提高急性腦梗死患者的預(yù)后，發(fā)病后應(yīng)盡快對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者使用，并開展二級(jí)預(yù)防。SPARCL研究[4]表明高劑量阿托伐他汀可明顯降低缺血性腦卒中發(fā)生及主要腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。丁苯酞主要功效及作用機(jī)理為通過改善腦缺血組織的微循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)枝血管建立，增加大腦缺血區(qū)再灌注，可利于修復(fù)急性腦梗死患者神經(jīng)功能的缺損，提高患者的生活自理能力[5]。本研究旨在探討強(qiáng)化瑞舒伐他汀聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的顯著功效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般情況

選取2018年10月至2020年10月在邳州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者180例，其中男96例，女84例；平均年齡（62.82±9.18）歲。采用隨機(jī)對(duì)照法將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為A組（瑞舒伐他汀10 mg/d）、B組（丁苯酞0.2 g/次，3次/d+瑞舒伐他汀10 mg/d）、C組（丁苯酞0.2 g/次，3次/d+瑞舒伐他汀20 mg/d），每組60例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）必須同時(shí)符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》文中規(guī)定的急性缺血腦梗死臨床診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像頭顱MRI確診；（2）按中國缺血性卒中亞型（CISS）分型標(biāo)準(zhǔn)符合大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）首次發(fā)病，處于急性期（發(fā)病時(shí)間<72 h）；（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale, NIHSS）評(píng)分為：3～20分；（5）年齡<80歲；（6）肝功能正常；（7）簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患病后發(fā)生意識(shí)障礙、癡呆及精神病患者，無法配合NIHSS評(píng)分者；②符合溶栓治療、血管內(nèi)機(jī)械取栓條件者；③合并患有腦出血、腦腫瘤、顱腦外傷及其他腦部病變者；④合并嚴(yán)重心臟病或嚴(yán)重肝腎、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病及惡性腫瘤的疾病患者；⑤近1月使用調(diào)脂藥物者；⑥對(duì)本研究使用藥物過敏或存在禁忌證者。本研究通過邳州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

三組患者均遵守《中國急性缺血性卒中診治指南2018》實(shí)施常規(guī)的對(duì)癥支持治療，一般治療方法包括生命體征監(jiān)測，通氣支持、體溫、血壓、血糖等控制，營養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等對(duì)癥治療，特異性治療方法包括：抑制血小板聚集、抗凝、降纖、擴(kuò)容等方法以及腦保護(hù)治療等。使用藥物包括：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：0.1 g/片），0.1 g/d、硫酸氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格：75 mg/片]，75 mg/d抑制血小板聚集，依達(dá)拉奉注射液（吉林省博大制藥股份有限公司，規(guī)格：10 mL:15 mg），30 mg，q12 h保護(hù)神經(jīng)等。同時(shí)在此治療基礎(chǔ)上，A組患者服用瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥?，阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，規(guī)格：10 mg/粒）10 mg/d；B組患者服用瑞舒伐他汀（藥品同上）10 mg/d+丁苯酞軟膠囊（恩必普，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g/粒）0.2 g，tid。C組患者服用瑞舒伐他?。ㄋ幤吠希?0 mg/d+丁苯酞軟膠囊（藥品同上）0.2 g，tid。三組治療時(shí)間均為90 d。

1.4 血脂指標(biāo)

分別于治療前和第90天檢測所有患者血脂指標(biāo)：甘油三酯（TG, Triglyceride）、總膽固醇（TC, Total Cholesterol）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C, Low Lipoprotein Cholesterol）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C, High Density Lipoprotein Cholesterol）。

1.5 日常生活活動(dòng)能力評(píng)價(jià)指標(biāo)

以mRS評(píng)分和MBI評(píng)分作為日常生活活動(dòng)能力評(píng)價(jià)指標(biāo)，于入院時(shí)、治療后90 d對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估。

1.6 療效評(píng)價(jià)

對(duì)三組患者治療14 d后的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)及比較，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：（1）基本治愈：患者NIHSS評(píng)分降低超過90%～100%；（2）顯著進(jìn)步：患者NIHSS評(píng)分降低幅度為46%～89%；（3）進(jìn)步：患者NIHSS評(píng)分降低幅度為18%～45%；（4）無變化：患者NIHSS評(píng)分降低幅度<17%或增加幅度<17%；（5）惡化：患者NIHSS評(píng)分增加幅度>17%或出現(xiàn)腦血管終點(diǎn)事件。總有效：基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步人數(shù)之和。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Epidata 3.0建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析和數(shù)據(jù)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)表示采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。不滿足正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料，采用秩和檢驗(yàn)。組間等級(jí)分類資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般情況的比較

三組患者在不同年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、NIHSS評(píng)分、高脂血癥史、冠心病史、血脂指標(biāo)水平、肝功能等基線資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），各組之間具有可比性，見表1。

表1 三組患者基線特征[±s, n(%)]

2.2 三組患者治療前、治療14 d后療效比較

C組患者治療14 d后較A組、B組患者療效顯著，差異有臨床意義（P<0.05），見表2。

表2 三組患者治療14 d后療效比較[n(%)]

2.3 三組患者治療90 d后日常生活活動(dòng)能力比較

三組患者入院時(shí)mRS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療90 d后，C組mRS評(píng)分顯著低于A組；三組治療90 d mRS評(píng)分與入院評(píng)分差值的絕對(duì)值對(duì)比，C組明顯高于A組、B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 三組患者治療90 d后mRS評(píng)分與基線評(píng)分差值絕對(duì)值對(duì)比（±s）

表3 三組患者治療90 d后mRS評(píng)分與基線評(píng)分差值絕對(duì)值對(duì)比（±s）

mRS評(píng)分差值絕對(duì)值 A組 B組 C組 P入院時(shí) 2.39±0.87 2.45±0.76 2.42±0.76 0.586治療90 d 0.40±0.66 0.65±0.63 0.71±0.69 0.017

三組患者入院時(shí)MBI評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療90 d后C組MBI評(píng)分顯著高于低劑量組，MBI評(píng)分與入院評(píng)分差值的絕對(duì)值對(duì)比，C組明顯高于A組、B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 三組患者治療90 d后MBI評(píng)分與基線評(píng)分差值絕對(duì)值對(duì)比（±s）

表4 三組患者治療90 d后MBI評(píng)分與基線評(píng)分差值絕對(duì)值對(duì)比（±s）

MBI評(píng)分差值絕對(duì)值 A組 B組 C組 P入院時(shí) 88.75±11.0888.32±11.3688.80±11.010.825治療90 d 3.96±8.97 6.87±9.28 7.72±9.58 0.023

2.4 三組患者治療前、治療90 d后血脂水平比較

三組患者治療90 d后TG、TC、LDL-C、HDL-C各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前明顯改善（P<0.05），C組患者治療90 d后各項(xiàng)指標(biāo)較A組、B組改善顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 三組患者治療前、治療90 d后血脂水平變化（±s）

表5 三組患者治療前、治療90 d后血脂水平變化（±s）

組別 TG LDL-C TC HDL-C A組（n=60）治療前 1.66±1.17 2.76±0.61 5.64±1.08 1.52±0.31治療后 1.31±1.03 1.93±0.55 4.83±0.79 1.6±0.65 B組（n=60）治療前 1.75±1.06 2.79±0.73 5.88±1.21 1.51±0.34治療后 1.12 ±0.97 1.50±0.67 4.57±0.89 1.64±0.89 C組（n=60）治療前 1.71±1.23 2.70±0.69 5.76±1.18 1.52±0.29治療后 1.06±0.88 1.41±0.58 4.36±0.97 1.67±0.65

2.5 三組患者不良反應(yīng)情況

A組有1例出現(xiàn)肌痛、皮疹，無肌酶升高。B、C組各出現(xiàn)2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但小于正常參考值上限3倍。各組不良反應(yīng)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.376）。

3 討論

腦梗死是卒中發(fā)病最常見的一種類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%，診治指南重視早期診治、早期預(yù)防再發(fā)及早期康復(fù)，發(fā)病率、致殘率、死亡率一直居高不下[6]。中國卒中分型（CISS分型）標(biāo)準(zhǔn)在國際廣泛應(yīng)用的TOAST亞型分類標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，通過病因/發(fā)病機(jī)制分型，將急性腦梗死分為5型，其中LAA型患者占多數(shù)，顱內(nèi)、外動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，形成原位血栓是LAA發(fā)病的主要機(jī)制。有大型研究[7]表明，在中國46.6%的急性腦梗死患者合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，其中合并大腦中動(dòng)脈狹窄患者居多。因此調(diào)脂治療在腦梗死一級(jí)預(yù)防中具有重要地位，woscops研究、MEGA研究、JUPITOR研究等，證明在心腦血管病高危人群（不論血膽固醇水平有無明顯升高），應(yīng)用他汀類藥物治療可顯著降低腦卒中約30%，且與膽固醇下降的絕對(duì)值密切相關(guān)。強(qiáng)化他汀類藥物的治療，使斑塊的進(jìn)展延緩，更甚可能減小斑塊體積，多項(xiàng)研究證實(shí)強(qiáng)化他汀治療獲益更多，能夠進(jìn)一步顯著降低腦缺血事件和再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。2010年一項(xiàng)強(qiáng)化他汀薈萃[9]分析顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低31%。ASA/AHA指南（2011版）[10]認(rèn)為：缺血性卒中或TIA患者，只要有動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)且LDL-C大于100 mg/dL（2.6 mmol/L），就推薦使用強(qiáng)化他汀治療。CARDS研究表明，血脂無明顯升高的糖尿病患者降糖聯(lián)合他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療，可使腦卒中減少48%。有研究顯示，應(yīng)用他汀類藥物將LDL-C控制到1.9 mmol/L以下時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止；將LDL-C濃度降低44%，可以阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。REGRESS、REVERSAL、ESTABLISH、ASTEROID等研究同樣證明了強(qiáng)化降脂治療對(duì)粥樣斑塊具有延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)的作用。同時(shí)多項(xiàng)大規(guī)模他汀類藥物臨床研究、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析、薈萃分析結(jié)果提示，沒有任何證據(jù)顯示強(qiáng)化他汀類藥物治療會(huì)使任何特定的非血管死亡或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增大，證實(shí)了他汀類藥物強(qiáng)化治療的有效性和安全性[11]。既往研究多采用阿托伐他汀聯(lián)合丁苯酞治療，本研究首次采用強(qiáng)化瑞舒伐他汀聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中。瑞舒伐他汀是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其作用機(jī)制[12]有：抗動(dòng)脈粥樣硬化；抑制血小板活性，減少血栓形成；增加內(nèi)皮型－氧化氮合酶的表達(dá)，減輕卒中對(duì)腦的損傷；抗炎作用；抗氧化損傷作用；增強(qiáng)纖維蛋白溶解酶的作用及其在抗炎方面的治療作用；促進(jìn)腦缺血后血管、神經(jīng)再生和突觸形成，具有延緩、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，改善腦血流灌注，降低腦血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)等功效。Nicholls SJ等[13]研究表明大劑量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療都可以顯著抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，且瑞舒伐他汀斑塊消退作用更明顯，可以達(dá)到更低的LDL水平和更高的HDL水平，且轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率更低。丁基苯酞是國內(nèi)開發(fā)的一類新型改善腦血循環(huán)藥物，主要作用機(jī)制為改善腦缺血區(qū)微循環(huán)及增加其血流量，促進(jìn)側(cè)枝血管新生，縮小腦梗死區(qū)面積，清除氧自由基，抑制血栓形成等，作用于腦缺血的多個(gè)病理環(huán)節(jié)[14-15]。本研究中，強(qiáng)化調(diào)脂聯(lián)合丁苯酞組，相較于一般調(diào)脂組及一般調(diào)脂聯(lián)合丁苯酞組，顯著改善了LAA型急性腦梗死患者神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)能力，改善了患者不良預(yù)后，臨床療效明顯，同時(shí)未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。