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        阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌一例

        2021-10-25 00:53:48蔣麗媛盧晶崔志華趙磬溫省初
        海軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年5期
        關(guān)鍵詞:阿帕免疫治療單抗

        蔣麗媛,盧晶,崔志華,趙磬,溫省初

        隨著環(huán)境及生活方式的改變,肺癌患者越來越多,其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第1位。多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期,已經(jīng)沒有手術(shù)的必要,內(nèi)科治療成為主要治療手段。驅(qū)動基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以化療、免疫治療、抗血管生成治療為主要治療手段。無論是一線治療還是維持治療,臨床試驗均證實在化療、抗血管生成治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療均可使患者受益?,F(xiàn)將保定市第一醫(yī)院腫瘤科收治的1例一線應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑(卡瑞利珠單抗)治療患者報道如下。

        1 病案摘要

        患者男性,80歲。主因右肺癌3個月,于2020年7月1日入院。診斷:右肺上葉腺鱗癌IV期 右手環(huán)指轉(zhuǎn)移?;颊呔売?020年2月發(fā)現(xiàn)右手環(huán)指腫物,進行性增大。活檢病理提示惡性,建議進一步查肺。免疫組化:CK(+++),CK7(+++),CK20(-),TTF1(-),PSA(-),Vim(-),S-100(-),HMB45(-),Ki67(+,40%),見圖1。行肺CT提示右肺上葉尖段可見團塊狀異常密度影,大小約為40.8 mm×46.5 mm×42.5 mm(前后×上下×左右),可見分葉、毛刺及胸膜牽拉,邊界不清。患者自行口服吉非替尼4個月,療效評價為病變進展(PD)。腫瘤增大為70.0 mm×68.0 mm×52.2 mm?;颊呔驮\于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行進一步治療,會診病理切片提示(右手環(huán)指):纖維結(jié)組織中見分化差的惡性腫瘤浸潤,結(jié)合免疫組化染色及分子病理檢測結(jié)果,形態(tài)支持分化差的癌,不能完全排除腺鱗癌可能。免疫組化結(jié)果顯示: AEI/AE3(+++),CK19(+++),P63(灶+),P40(+),CD9(+),TF-1(-),Napsina(-),PAX8(-),CDX-2(-),TG(-),GATA3(-),CD34(-),Calponin(-),Desmin(-),Bcl-2(-)。之后患者就診于保定市第一醫(yī)院腫瘤科,于金域醫(yī)學(xué)檢測公司行基因檢測結(jié)果提示未見敏感基因突變,而PD-L1表達(dá)TC 60%,見圖2,TMB 6.4 mutations/MB(參考值5.4 mutations/MB),MSI-L、MMR基因未檢出變異。于2020年7月7日開始給予阿帕替尼250 mg,1次/d,聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg/次,1次/2周治療,6周期后復(fù)查腫瘤縮小至14 mm×13 mm×21 mm,腫塊內(nèi)空洞形成。療效評價部分緩解(PR),見圖3。繼續(xù)目前治療。期間患者出現(xiàn)因高血壓170/99 mmHg、蛋白尿(++)。給予纈沙坦膠囊(80 mg/d)、硝苯地平緩釋片(20 mg,2次/d)降壓治療,同時給予金水寶膠囊(3粒/次,3次/d)治療,后患者血壓、蛋白尿大致維持正常。此患者繼續(xù)上述方案治療中,將繼續(xù)隨訪。

        圖1 右手環(huán)指腫物病理切片(HE 10×10)

        圖2 右手環(huán)指腫物DD-LI表達(dá)(IHC 4×10)

        圖3 治療前后患者胸部CT對比

        2 討論

        腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開新生血管及血液供應(yīng),其中一個重要機制就是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的參與。在低氧狀態(tài)下,VEGF由腫瘤細(xì)胞廣泛分泌并與內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體(VEGFR) 結(jié)合,促進新血管生成[1]。抑制VEGF與VEGFR的結(jié)合,可以使現(xiàn)有的腫瘤血管體系正?;?、抑制新的病理血管生成及抵抗血管的通透性,從而抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移[2]。目前的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、雷莫蘆單抗及阿帕替尼等。此患者應(yīng)用的抗血管生成藥物阿帕替尼作為國產(chǎn)原研的口服小分子抗血管生成靶向藥物,通過高度選擇性競爭細(xì)胞VEGFR-2的ATP結(jié)合位點,阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制腫瘤組織血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。劉雨桃等[4]研究阿帕替尼單藥用于二線及二線以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效和安全性,結(jié)果顯示疾病控制率(DCR)為88.0%。無進展生存期(PFS)為6.0個月,阿帕替尼治療時機是晚期NSCLC患者PFS的獨立影響因素。其療效確切,安全性較好。盡早應(yīng)用阿帕替尼可延長患者的PFS,改善患者的生活質(zhì)量。為阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用提供臨床及理論依據(jù)。

        免疫逃逸是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素,在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1信號通路的高表達(dá)[5]?;罨疶細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的程序性死亡受體配體1(PD-L1)結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞活化,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。基于理論基礎(chǔ),此患者腫瘤組織中PD-L1高表達(dá)(60%),PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗作用于T細(xì)胞表面的PD-1分子,通過阻斷PD-1與PD-L1相結(jié)合,阻斷負(fù)向調(diào)控信號,使T細(xì)胞重新活性,恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng),識別腫瘤細(xì)胞并達(dá)到抗腫瘤作用[6]。KEYNOTE-024[7]研究中納入標(biāo)準(zhǔn)為PD-L1表達(dá)比例≥50%晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者,pembrolizumab組與化療組相比,PFS分別為10.3個月和6.0個月,中位總生存期(mOS)分別為30個月和16.5個月,死亡風(fēng)險較化療組降低40%。基于上述研究結(jié)果,F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)比例≥50%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

        晚期肺癌的治療以綜合治療為主,2種甚至3種治療方法的聯(lián)合可使患者從中受益。越來越多的研究證明,抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點抑制成為晚期肺癌新的治療方案。

        腫瘤微環(huán)境在抗血管生成及免疫治療抗腫瘤的效果起著重要作用??寡苌伤幬锟梢砸种撇±硇匝苌?,使異常的血管系統(tǒng)正?;朔N效果不僅可以改善組織的乏氧狀態(tài),還有可能逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn),抗 VEGFR2治療耐藥的腫瘤組織中PD-L1表達(dá)異常增高。另外有研究表明當(dāng)EGFR2表達(dá)增加時PD-L1降低,這表明血管生成可能受到VEGF以外的細(xì)胞因子調(diào)節(jié),而這些細(xì)胞因子可能參與抗血管生成藥物的耐藥機制。上述研究從理論上為 ICI 和抗血管生成藥物聯(lián)用提供了可能性,存在2者協(xié)同作用及逆轉(zhuǎn)耐藥的可能。此類研究在肺癌、腎癌中研究較多[8]結(jié)合上述實驗研究及相關(guān)理論,此患者給予阿帕替尼抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療,2者協(xié)同作用,使得腫瘤實性成分明顯減少,空洞形成,療效評價PR。出現(xiàn)3級不良反應(yīng),經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn),無疾病進展時間持續(xù)延長。Rizvi等[9]選取一線鉑類化療4周期后6周內(nèi)腫瘤無進展的NSCLC患者,研究納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比納武利尤單抗維持治療的臨床效果。患者被隨機分入聯(lián)合治療組和單用納武利尤單抗治療組,直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng),結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位PFS 37.1周,鱗癌16.0周,非鱗癌21.4周。毒副反應(yīng)增高30%,但未發(fā)生4級及以上毒副反應(yīng),且經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療為含鉑兩藥方案,在PD-L1表達(dá)水平≥50%的NSCLC患者中一線使用PD-1單藥治療,或是聯(lián)合化療,其療效性及安全性均有研究報道。IMpower150研究中[10]的亞組分析,聯(lián)合PD-1藥物治療中,PD-L1表達(dá)越高,患者獲益越明顯,PFS數(shù)值差距越明顯,使用一線化療+貝伐珠單抗+阿特珠單抗治療,后續(xù)使用貝伐珠單抗+阿特珠單抗雙藥維持治療,降低患者死亡風(fēng)險,為此類患者提供了新的選擇。

        綜上所述,對于老年、不能耐受化療、驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的患者,抗血管生成藥物治療聯(lián)合免疫治療具有很好的增強協(xié)同作用,療效較好、毒副反應(yīng)小、安全性良好,可能成為使此類患者具有生存優(yōu)勢的治療方案。但對其相關(guān)機制的了解尚不成熟,藥物種類、用藥時機、最佳藥物劑量及受益人群如何選擇,需要更多深入的研究。

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