蔣麗媛，盧晶，崔志華，趙磬，溫省初

隨著環(huán)境及生活方式的改變，肺癌患者越來越多，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第1位。多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，已經(jīng)沒有手術(shù)的必要，內(nèi)科治療成為主要治療手段。驅(qū)動基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以化療、免疫治療、抗血管生成治療為主要治療手段。無論是一線治療還是維持治療，臨床試驗均證實在化療、抗血管生成治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療均可使患者受益?，F(xiàn)將保定市第一醫(yī)院腫瘤科收治的1例一線應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑(卡瑞利珠單抗)治療患者報道如下。

1 病案摘要

患者男性，80歲。主因右肺癌3個月，于2020年7月1日入院。診斷：右肺上葉腺鱗癌IV期 右手環(huán)指轉(zhuǎn)移。患者緣于2020年2月發(fā)現(xiàn)右手環(huán)指腫物，進行性增大?；顧z病理提示惡性，建議進一步查肺。免疫組化：CK(+++)，CK7(+++)，CK20(-)，TTF1(-)，PSA(-)，Vim(-)，S-100(-)，HMB45(-)，Ki67(+，40%)，見圖1。行肺CT提示右肺上葉尖段可見團塊狀異常密度影，大小約為40.8 mm×46.5 mm×42.5 mm(前后×上下×左右)，可見分葉、毛刺及胸膜牽拉，邊界不清?；颊咦孕锌诜翘婺?個月，療效評價為病變進展(PD)。腫瘤增大為70.0 mm×68.0 mm×52.2 mm?；颊呔驮\于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行進一步治療，會診病理切片提示(右手環(huán)指)：纖維結(jié)組織中見分化差的惡性腫瘤浸潤，結(jié)合免疫組化染色及分子病理檢測結(jié)果，形態(tài)支持分化差的癌，不能完全排除腺鱗癌可能。免疫組化結(jié)果顯示: AEI/AE3(+++)，CK19(+++)，P63(灶+)，P40(+)，CD9(+)，TF-1(-)，Napsina(-)，PAX8(-)，CDX-2(-)，TG(-)，GATA3(-)，CD34(-)，Calponin(-)，Desmin(-)，Bcl-2(-)。之后患者就診于保定市第一醫(yī)院腫瘤科，于金域醫(yī)學(xué)檢測公司行基因檢測結(jié)果提示未見敏感基因突變，而PD-L1表達(dá)TC 60%，見圖2，TMB 6.4 mutations/MB(參考值5.4 mutations/MB)，MSI-L、MMR基因未檢出變異。于2020年7月7日開始給予阿帕替尼250 mg，1次/d，聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg/次，1次/2周治療，6周期后復(fù)查腫瘤縮小至14 mm×13 mm×21 mm，腫塊內(nèi)空洞形成。療效評價部分緩解(PR)，見圖3。繼續(xù)目前治療。期間患者出現(xiàn)因高血壓170/99 mmHg、蛋白尿(++)。給予纈沙坦膠囊(80 mg/d)、硝苯地平緩釋片(20 mg，2次/d)降壓治療，同時給予金水寶膠囊(3粒/次，3次/d)治療，后患者血壓、蛋白尿大致維持正常。此患者繼續(xù)上述方案治療中，將繼續(xù)隨訪。

圖1 右手環(huán)指腫物病理切片(HE 10×10)

圖2 右手環(huán)指腫物DD-LI表達(dá)(IHC 4×10)

圖3 治療前后患者胸部CT對比

2 討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開新生血管及血液供應(yīng)，其中一個重要機制就是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的參與。在低氧狀態(tài)下，VEGF由腫瘤細(xì)胞廣泛分泌并與內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體(VEGFR) 結(jié)合，促進新血管生成[1]。抑制VEGF與VEGFR的結(jié)合，可以使現(xiàn)有的腫瘤血管體系正?；⒁种菩碌牟±硌苌杉暗挚寡艿耐ㄍ感?，從而抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移[2]。目前的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、雷莫蘆單抗及阿帕替尼等。此患者應(yīng)用的抗血管生成藥物阿帕替尼作為國產(chǎn)原研的口服小分子抗血管生成靶向藥物，通過高度選擇性競爭細(xì)胞VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤組織血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。劉雨桃等[4]研究阿帕替尼單藥用于二線及二線以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效和安全性，結(jié)果顯示疾病控制率(DCR)為88.0%。無進展生存期(PFS)為6.0個月，阿帕替尼治療時機是晚期NSCLC患者PFS的獨立影響因素。其療效確切，安全性較好。盡早應(yīng)用阿帕替尼可延長患者的PFS，改善患者的生活質(zhì)量。為阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用提供臨床及理論依據(jù)。

免疫逃逸是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1信號通路的高表達(dá)[5]?；罨疶細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的程序性死亡受體配體1(PD-L1)結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞活化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。基于理論基礎(chǔ)，此患者腫瘤組織中PD-L1高表達(dá)(60%)，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗作用于T細(xì)胞表面的PD-1分子，通過阻斷PD-1與PD-L1相結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號，使T細(xì)胞重新活性，恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，識別腫瘤細(xì)胞并達(dá)到抗腫瘤作用[6]。KEYNOTE-024[7]研究中納入標(biāo)準(zhǔn)為PD-L1表達(dá)比例≥50%晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者，pembrolizumab組與化療組相比，PFS分別為10.3個月和6.0個月，中位總生存期(mOS)分別為30個月和16.5個月，死亡風(fēng)險較化療組降低40%?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)比例≥50%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

晚期肺癌的治療以綜合治療為主，2種甚至3種治療方法的聯(lián)合可使患者從中受益。越來越多的研究證明，抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點抑制成為晚期肺癌新的治療方案。

腫瘤微環(huán)境在抗血管生成及免疫治療抗腫瘤的效果起著重要作用?？寡苌伤幬锟梢砸种撇±硇匝苌?，使異常的血管系統(tǒng)正常化，此種效果不僅可以改善組織的乏氧狀態(tài)，還有可能逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗 VEGFR2治療耐藥的腫瘤組織中PD-L1表達(dá)異常增高。另外有研究表明當(dāng)EGFR2表達(dá)增加時PD-L1降低，這表明血管生成可能受到VEGF以外的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，而這些細(xì)胞因子可能參與抗血管生成藥物的耐藥機制。上述研究從理論上為 ICI 和抗血管生成藥物聯(lián)用提供了可能性，存在2者協(xié)同作用及逆轉(zhuǎn)耐藥的可能。此類研究在肺癌、腎癌中研究較多[8]結(jié)合上述實驗研究及相關(guān)理論，此患者給予阿帕替尼抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療，2者協(xié)同作用，使得腫瘤實性成分明顯減少，空洞形成，療效評價PR。出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，無疾病進展時間持續(xù)延長。Rizvi等[9]選取一線鉑類化療4周期后6周內(nèi)腫瘤無進展的NSCLC患者，研究納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比納武利尤單抗維持治療的臨床效果?；颊弑浑S機分入聯(lián)合治療組和單用納武利尤單抗治療組，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位PFS 37.1周，鱗癌16.0周，非鱗癌21.4周。毒副反應(yīng)增高30%，但未發(fā)生4級及以上毒副反應(yīng)，且經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療為含鉑兩藥方案,在PD-L1表達(dá)水平≥50%的NSCLC患者中一線使用PD-1單藥治療，或是聯(lián)合化療，其療效性及安全性均有研究報道。IMpower150研究中[10]的亞組分析，聯(lián)合PD-1藥物治療中，PD-L1表達(dá)越高，患者獲益越明顯，PFS數(shù)值差距越明顯，使用一線化療+貝伐珠單抗+阿特珠單抗治療，后續(xù)使用貝伐珠單抗+阿特珠單抗雙藥維持治療，降低患者死亡風(fēng)險，為此類患者提供了新的選擇。

綜上所述，對于老年、不能耐受化療、驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的患者，抗血管生成藥物治療聯(lián)合免疫治療具有很好的增強協(xié)同作用，療效較好、毒副反應(yīng)小、安全性良好，可能成為使此類患者具有生存優(yōu)勢的治療方案。但對其相關(guān)機制的了解尚不成熟，藥物種類、用藥時機、最佳藥物劑量及受益人群如何選擇，需要更多深入的研究。