裴強(qiáng) 王強(qiáng) 羊鎮(zhèn)宇 陳茂華 王如興

射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)有心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)的高風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HFrEF患者中40%的死亡與SCD有關(guān)，主要由室性心律失常引起[2]。PARADIGM-HF研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦(LCZ696)較依那普利能使心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)降低20%[3]。亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)論是否植入埋藏式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，LCZ696都能較依那普利使心力衰竭患者的SCD發(fā)生率下降20%[4]。LCZ696的抗心律失常特性有望為治療心力衰竭患者室性心律失常開(kāi)辟新途徑。本文主要探討LCZ696對(duì)心力衰竭患者潛在的抗心律失常特性及其改善預(yù)后的意義。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至2020年6月于無(wú)錫市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的HFrEF患者116例，其中男73例、女43例，年齡31～78(67.5±9.1)歲。缺血性心力衰竭患者59例，非缺血性心力衰竭患者57例；高血壓心臟病16例，擴(kuò)張型心肌病29例，瓣膜性心臟病12例。NYHA分級(jí)Ⅱ 級(jí)41例，Ⅲ級(jí)52例，Ⅳ級(jí)23例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床診斷明確的慢性心力衰竭患者(NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)及以上，EF≤40%)；② 知情同意并簽署知情同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有肝腎功能不全的慢性疾病、活動(dòng)性感染性疾病、惡性腫瘤患者。

1.3 方法

所有患者根據(jù)病情口服β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、洋地黃類藥物常規(guī)治療。所有患者在入院3 d內(nèi)獲得了臨床評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果。既往服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物的患者停藥36 h后，根據(jù)患者血壓水平?jīng)Q定LCZ696的初始劑量，每2～4周將劑量增加1倍直至200 mg/次、2次/d的最大劑量。治療隨訪6個(gè)月后重復(fù)進(jìn)行臨床評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢查。測(cè)量靜息心率、QRS波時(shí)限、校正的QT間期(QTc)、QT離散度(QTd)、左室肥大指標(biāo)SV1+RV5。采用美國(guó)GP-9000動(dòng)態(tài)心電圖記錄儀，自動(dòng)監(jiān)測(cè)24 h心率、室性早搏(室早)、非持續(xù)性室速、持續(xù)性室速。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者基本用藥情況比較

服用LCZ696的心力衰竭患者治療前、治療后6個(gè)月β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、地高辛、胺碘酮等藥物的使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后患者基本用藥情況比較 n=116,n(%)Tab.1 Comparison of basic medication before and after treatment

2.2 治療前后患者心電圖數(shù)據(jù)比較

治療后患者心電圖QRS波時(shí)限由(124.8±35.2)ms降至(120.7±32.7)ms(P<0.05)。SV1+RV5由(20.9±11.3)mm降至(17.1±9.3)mm(P<0.05)；QTc由(461.6±40.2)ms降至(448.5±39.5)ms，QTd由(78.2±10.6)ms降至(51.2±8.6)ms，較治療前均顯著降低(P均<0.01)。心率也較治療前有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后患者心電圖數(shù)據(jù)比較 Tab.2 Comparison of ECG data before and after treatment

2.3 治療前后患者室性心律失常發(fā)生率比較

使用LCZ696治療后，有持續(xù)性室速發(fā)作的患者由8例降至3例(χ2=2.478,P=0.04)，人群持續(xù)性室速總發(fā)作次數(shù)由19次降至5次(χ2=8.974,P<0.01)。非持續(xù)性室速發(fā)作的患者由61例降至49例(χ2=5.433,P<0.01)，人均非持續(xù)性室速發(fā)作次數(shù)由(7.2±9.8)次降至(3.5±4.9)次(t=8.163,P<0.01)。人均每小時(shí)室早發(fā)作頻次由(35.0±6.2)次降至(9.0±3.5)次(t=6.569,P<0.01)。

3 討論

LCZ696是一種新型血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，可有效抑制利鈉肽降解，阻止腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活，進(jìn)而達(dá)到利尿利鈉、擴(kuò)血管、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用，是治療心力衰竭的有效藥物[5]。PARADIGM-HF研究提示，LCZ696使SCD降低20%。2020年5月美國(guó)心律學(xué)會(huì)年會(huì)在線海報(bào)中一項(xiàng)關(guān)于ARNI的Meta分析揭示，ARNI相較于ACEI能顯著降低HFrEF患者室性心律失常發(fā)生率27%。本研究結(jié)果顯示，使用LCZ696治療6個(gè)月后可顯著降低HFrEF患者持續(xù)性室速、非持續(xù)性室速、每小時(shí)室早的發(fā)生，也即顯著減少了HFrEF患者室性心律失常的發(fā)生，從而降低了SCD的發(fā)生率。

既往研究表明，LCZ696通過(guò)抑制心肌纖維化、減輕心室壁的延展或調(diào)解交感神經(jīng)系統(tǒng)活性來(lái)減少室性心律失常的發(fā)生[6-8]。當(dāng)心室延展增加時(shí)，室性早搏發(fā)生得更加頻繁[9]。室性早搏是室速的誘因，而持續(xù)性室性心律失常的維持取決于解剖因素(如心臟纖維化)和電生理特性(如傳導(dǎo)速度或復(fù)極化離散度)[10]。慢性心力衰竭患者的心肌長(zhǎng)期處于缺血、缺氧狀態(tài)，心肌細(xì)胞發(fā)生病理性肥大及基質(zhì)纖維化，導(dǎo)致電傳導(dǎo)性能及方向發(fā)生改變，心室異常去極化，QRS波時(shí)限延長(zhǎng)，易引起SCD及惡性心律失常[11]。而QTc、QTd能反映心室肌復(fù)極不同步性和電不穩(wěn)定性，區(qū)域性變化不均勻，易產(chǎn)生多發(fā)性折返激動(dòng)；QTc、QTd的增加是發(fā)生惡性心律失常，進(jìn)而引起猝死的一個(gè)重要因素[12]。本研究提示，服用LCZ696后心力衰竭患者的心電圖QRS波時(shí)限、QTc、QTd較前明顯縮短。SV1+RV5降低提示左室肥厚的改善，表明LCZ696在逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面發(fā)揮了一定作用。本研究還顯示，使用LCZ696后心率下降，表明LCZ696在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了交感神經(jīng)興奮性。這些體表心電圖的變化間接反映了LCZ696抗心律失常、降低SCD發(fā)生率的電生理機(jī)制。

另一方面，尚無(wú)證據(jù)表明LCZ696較傳統(tǒng)的“金三角”藥物治療更能改善LVEF。而ACEI似乎沒(méi)有顯著減少HFrEF患者的SCD風(fēng)險(xiǎn)[13]。左心室的逆向重構(gòu)過(guò)程無(wú)法完全說(shuō)明LCZ696的抗心律失常作用，因此LCZ696額外的抗心律失常作用可能來(lái)自腦啡肽酶的多重作用。腦啡肽酶可降解利鈉肽、內(nèi)啡肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽[14]。通過(guò)給予大鼠靜脈注射乙酰丙酸，抑制內(nèi)源性腦啡肽酶的分解，可以減少腎上腺素誘發(fā)的心律失常[15]。

綜上所述，LCZ696提高HFrEF患者總體生存率、減少SCD的作用與其潛在的抗室性心律失常作用有關(guān)。本研究為前瞻性單中心研究，入組患者數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)組，有一定局限性，期待更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估LCZ696的抗心律失常作用。此外，隨著LCZ696等藥物的推出，可能需重新評(píng)估ICD在HFrEF患者中的一級(jí)預(yù)防作用。