翟威豪，何 薇

復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬華東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海200040

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是惡性淋巴瘤中最 常見的一種亞型［1］，目前以CHOP或R-CHOP方案為主要的治療方法，但由于疾病本身的生物學(xué)特性差異及藥物抵抗等，患者有不同的化療反應(yīng)［2］。由于DLBCL本身生物學(xué)特性差異及藥物抵抗等導(dǎo)致化療敏感性不同，不同患者對(duì)治療的反應(yīng)不同，因此造成了患者生存期的差異甚大。因此如能在化療前對(duì)DLBCL進(jìn)行客觀、準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測(cè)，更有利于個(gè)體化治療方案的施行。

利用18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）代謝顯像可以反映腫瘤病灶的葡萄糖代謝強(qiáng)度，從分子水平上能夠更準(zhǔn)確地反映淋巴瘤組織與正常組織間的活性差異。研究發(fā)現(xiàn)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）在惡性淋巴瘤的應(yīng)用從療效監(jiān)測(cè)、對(duì)化療的敏感性及預(yù)后評(píng)估都有很大的臨床價(jià)值［3］。

臨床上最常用的DLBCL患者預(yù)后指標(biāo)是國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分。隨著PET/CT越來越深入的應(yīng)用，18F-FDG PET/CT的SUVmax也被廣泛用于惡性淋巴瘤的鑒別診斷和療效評(píng)估［4］，而高SUVmax通常患者預(yù)后不良［5］。但SUVmax會(huì)受到部分容積效應(yīng)、統(tǒng)計(jì)漲落等因素的影響，近年來更為穩(wěn)定的SUVpeak得到越來越多的關(guān)注，但在淋巴瘤預(yù)后價(jià)值方面尚無文獻(xiàn)報(bào)道。而PET代謝腫瘤體積（MTV）能直接反映病灶體積，總糖酵解值（TLG）結(jié)合了以往使用的SUV與病灶體積，更符合DLBCL的病理特性。且有研究認(rèn)為MTV和TLG被認(rèn)為可能是可靠的參數(shù)來評(píng)價(jià)治療反應(yīng)［6］。據(jù)此，本研究嘗試探討18F-FDG PET/CT 參數(shù)SUVpeak、MTV、TLG對(duì)比SUVmax在預(yù)測(cè)DLBCL患者預(yù)后方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年8月～2018 年11 月在我院收治的76例DLBCL的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確診為DLBCL；用利妥昔單克隆抗體聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案（R-CHOP）或標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案作為一線治療；所有患者均在化療前行18F-FDG PET/CT，并進(jìn)行常規(guī)分期檢查項(xiàng)目，包括病史、體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清乳酸脫氫酶（LDH）、內(nèi)鏡、CT、MR及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴瘤患者診斷為DLBCL以外的亞型；轉(zhuǎn)化型淋巴瘤或淋巴瘤復(fù)發(fā)；哺乳期或妊娠期婦女、心力衰竭、嚴(yán)重精神疾病或肝腎功能不全患者。所有患者對(duì)檢查過程均知情同意，本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

共納入76例患者，其中男54例，女22例，年齡19～94歲，平均59.7歲。其中根據(jù)淋巴瘤Ann Arbor分期，本組病例治療前I期5例，II期8例，III期16例，IV期47例；根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分，本組病例中0分6例，1分9例，2分為26例，3分18例，4分11例，5分6例；患者中血清乳酸脫氫酶（LDH）為87～1027 U/L（平均336.6 U/L），LDH升高（＞480 U/L）的36例；患者Ki-67范圍為20%～90%（平均61%）。根據(jù)亞型區(qū)分，患者中生發(fā)中心來源（GCB）30例，non-GCB 46例。根據(jù)隨訪結(jié)果，將患者分為進(jìn)展組（n=40）和未進(jìn)展組（n=36）、死亡組（n=6）和存活組（n=70）。DLBCL患者的一般資料（表1）?；颊咧?6 例行R-CHOP 方案化療，20 例行CHOP 方案化療。在隨訪期間，內(nèi)鏡、CT、MR和FDG PET/CT用于診斷疾病進(jìn)展，可疑病灶通過活檢證實(shí)。

表1 DLBCL患者臨床特征Tab.1 Patient characteristics

1.2 檢查方法

患者檢查前需禁食6 h 以上，可飲用白開水，注射前測(cè)定身高、體質(zhì)量及血糖濃度，血糖濃度控制在11.1 mmol/L以下。靜脈注射18F-FDG按0.1～0.15 mCi/kg計(jì)算，而后患者靜臥45～60 min，待排尿后行PET/CT顯像。掃描范圍：自顱頂至股骨中段，5～6個(gè)床位，CT掃描條件：電壓120 kV，電流180 mA，層厚5 cm，每個(gè)床位采集時(shí)間為3 min。

1.3 圖像分析

采用HERMES工作站Tumor Finder軟件（圖1），首先在肝臟勾畫一個(gè)14 mL的感興趣容積（VOI）來求出肝臟的平均SUV，接著該軟件會(huì)根據(jù)最小SUV閾值（SUVmean+SD×2.00）使用3D區(qū)域生成函數(shù)自動(dòng)勾畫所有病灶，并生成SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG等數(shù)據(jù)（圖2）。

圖1 使用感興趣自動(dòng)勾畫軟件處理FDG PET/CT圖像Fig.1 Process FDG PET/CT images by an SUV-based automated contouring program.

圖2 軟件自動(dòng)生成淋巴瘤病灶的PET參數(shù)Fig.2 Automatically generate quantitative parameters of lesions.

1.4 預(yù)后及生存率評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)或指標(biāo)

選擇無進(jìn)展生存期（PFS）作為研究終點(diǎn)來評(píng)估臨床及PET參數(shù)的預(yù)后價(jià)值。PFS定義為由診斷日期開始至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間之間的月數(shù)。根據(jù)國(guó)際工作小組的標(biāo)準(zhǔn)，淋巴瘤的疾病進(jìn)展定義為漸進(jìn)、復(fù)發(fā)或死亡［7］。同時(shí)記錄患者的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）、乳酸脫氫酶（LDH）以及腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)抗原Ki-67等信息。所有患者被隨訪至死亡或最長(zhǎng)達(dá)40月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，評(píng)估進(jìn)展組和未進(jìn)展組之間以及死亡組和存活組之間PET參數(shù)的差異行t檢驗(yàn)。通過分析ROC曲線及曲線下面積來獲得PET參數(shù)對(duì)于預(yù)后的最佳臨界值。通過Kaplan-Meier 法評(píng)估PET參數(shù)在臨界值上下的生存率的差異。單變量分析用于評(píng)價(jià)各PET參數(shù)和臨床變量的預(yù)后意義，使用IPI分?jǐn)?shù)校正后的多變量Cox回歸模型用于評(píng)估哪些參數(shù)獨(dú)立于IPI。以P＜0.05表示為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)本研究中PET/CT檢查獲得的所有參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。疾病進(jìn)展組的中位數(shù)SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG 分別為30.82（12.64～71.16）、19.89（9.35～52.23）、786.49（135.06～8795.16）cm3和 4618.76（653.88～37361.18）；未進(jìn)展組的分別為34.53（3.82～52.41）、15.76（3.18-32.37）、116.05（54.14～2642.96）cm3和420.18（276.97～9409.09）。進(jìn)展組和未進(jìn)展組之間SUVpeak、MTV、TLG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。死亡組的中位數(shù)SUVmax，SUVpeak，MTV和TLG分別為50.47（19.95～130.14）、37.40（16.95～82.63）、2195.11（231.85～8361.82）cm3和14712.77（3371.5～28302.65）；存活組為30.82（3.82～52.41）、19.43（3.18～38.62）、252.10（54.14～8795.16）cm3和1219.53（276.97～37361.18）。死亡組和存活組之間SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

通過ROC 曲線分析來確定示SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG 的準(zhǔn)確性和最佳臨界值。結(jié)果顯示：SUVmax臨界值為38.21，SUVpeak臨界值為33.13，MTV臨界值為729.9 cm3，TLG臨界值為4368。SUVmax的ROC曲線下面積無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而SUVpeak、MTV和TLG高于臨界值時(shí)，更有可能發(fā)生疾病進(jìn)展或疾病相關(guān)的死亡。根據(jù)ROC曲線獲得的臨界值進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，SUVpeak、MTV、TLG在高于和低于臨界值時(shí)所觀察到的PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而SUVmax的在高于和低于臨界值時(shí)所觀察到的PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有患者平均隨訪時(shí)間為19.2（2～40）月，在隨訪期間76名患者中40人出現(xiàn)進(jìn)展，6人死亡。采用Cox回歸模型對(duì)SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG、IPI 評(píng)分、LDH 及Ki-67進(jìn)行單變量分析，結(jié)果表明所有參數(shù)中SUVpeak（HR=1.036，95%CI:1.018～1.067，P=0.032）、MTV（HR=1.032，95%CI:1.014～1.046，P=0.001）、TLG（HR=1.078，95%CI:1.040～1.082，P=0.001）及IPI評(píng)分（HR=1.580，95%CI:1.247～2.089，P=0.005）與PFS呈顯著相關(guān)性（表2）。且不論是GCB 組還是non-GCB 組，SUVpeak、MTV 和TLG 都可以被認(rèn)為是PFS 的預(yù)后指標(biāo)。由于在IPI評(píng)分時(shí)包括了年齡和LDH這些因素，所以采用IPI評(píng)分調(diào)正后的多變量分析來評(píng)估PET各定量參數(shù)的獨(dú)立性，結(jié)果顯示SUVpeak，MTV和TLG獨(dú)立于IPI，仍然可以認(rèn)為是PFS的預(yù)后因子（表3）。

表2 單變量回歸分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazard regression analysis

表3 多變量回歸分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

3 討論

近年來，學(xué)者多研究術(shù)前行18F-FDG PET/CT的代謝參數(shù)對(duì)于預(yù)后價(jià)值的潛力［8-11］。在所有的PET參數(shù)中，SUVmax是最常用的半定量指標(biāo)，反映了腫瘤18F-FDG攝取最高部位的代謝活性［12-13］。一些研究試圖尋找SUVmax與DLBCL 患者預(yù)后之間關(guān)聯(lián)，但結(jié)果表明SUVmax對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值存在一定的局限性。有學(xué)者對(duì)51例DLBCL患者的PET/CT代謝參數(shù)進(jìn)行單因素和多因素分析顯示，治療前SUVmax與DLBCL 的疾病PFS無關(guān)，SUVmax不是DLBCL預(yù)后的影響因素［14］；但也有研究表明SUVmax是影響DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)DLBCL 患者的預(yù)后及生存預(yù)測(cè)具有較好的指導(dǎo)意義［15］。分析這些研究差異的原因可能是因?yàn)镾UVmax會(huì)受到部分容積效應(yīng)、統(tǒng)計(jì)漲落、身體構(gòu)成、代謝周期和葡萄糖水平等影響，不能完全反映預(yù)后［16］。SUVpeak作為一種特殊的SUVmean，將SUVmax所在像素作為中心，取周圍半徑為1 cm的球形容積內(nèi)的平均SUV，這樣既克服了部分容積效應(yīng)及統(tǒng)計(jì)漲落的影響，又避免了SUVmean手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)這一主觀因素的影響。雖然有研究表明對(duì)于較小的病灶，SUVpeak會(huì)受到部分容積效應(yīng)的影響較大［17］，但DLBCL患者的病灶一般都比較大，可以排除部分容積效應(yīng)對(duì)于SUVpeak的影響，但此前并沒有學(xué)者對(duì)SUVpeak預(yù)后價(jià)值進(jìn)行過研究?；诒敬窝芯繑?shù)據(jù)，我們認(rèn)為SUVpeak對(duì)于PFS的預(yù)測(cè)價(jià)值好于SUVmax，可能是由于SUVpeak其相對(duì)穩(wěn)定，收到各方面因素的影響相對(duì)于SUVmax更小。隨著核醫(yī)學(xué)軟件的不斷發(fā)展，MTV和TLG在患者療效評(píng)估和預(yù)后方面提供更多有價(jià)值的信息。MTV能夠直接測(cè)量可見腫瘤體積，可能比解剖學(xué)影像更能評(píng)估腫瘤負(fù)荷。TLG由MTV和SUVmean共同計(jì)算得出，能綜合腫瘤體積和葡萄糖水平兩方面信息。MTV和TLG已經(jīng)被證明能對(duì)DLBCL的預(yù)后判斷具有一定的參考價(jià)值［18］。一項(xiàng)回顧性研究指出，只有TLG與PFS有相關(guān)性［19］；有研究表明，治療前高M(jìn)T 及TLG 的淋巴瘤患者預(yù)后較差，高M(jìn)TV 及TLG 組的患者OS和PFS明顯短于低MTV及TLG組，MTV及TLG 是預(yù)測(cè)淋巴瘤患者預(yù)后的重要參數(shù)［20］。有學(xué)者則認(rèn)為IPI評(píng)分依然是DLBCL患者最好的預(yù)后指標(biāo)，MTV和TLG不能提供更多信息［10］。本次研究結(jié)果顯示進(jìn)展組和未進(jìn)展組之間SUVpeak、MTV、TLG存在差異；死亡組和存活組之間SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG存在差異?；颊逽UVpeak、MTV和TLG小于臨界值時(shí)患者生存率明顯高于其大于臨界值時(shí)。而MTV和TLG由于其真實(shí)反映了腫瘤的生理學(xué)特性，包含了腫瘤負(fù)荷信息，它們對(duì)于預(yù)測(cè)治療預(yù)后有明顯的價(jià)值。單變量分析中顯示IPI 評(píng)分對(duì)于PFS 有相關(guān)性但不如SUVpeak、MTV和TLG；但這3個(gè)PET參數(shù)與IPI評(píng)分之間明顯相關(guān)，故使用IPI評(píng)分校正后的多變量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SUVpeak、MTV和TLG均獨(dú)立于IPI評(píng)分。

綜上所述，18F-FDG PET/CT參數(shù)SUVpeak、MTV和TLG在進(jìn)展組和未進(jìn)展組之間、死亡組和存活組之間均存在差異。SUVmax與DLBCL患者的PFS無關(guān)，IPI評(píng)分作為最常用的預(yù)后指標(biāo)，能預(yù)測(cè)DLBCL患者的PFS，但其預(yù)測(cè)價(jià)值不如SUVpeak、MTV和TLG。SUVpeak、MTV和TLG均能在DLBCL患者的治療預(yù)后中提供重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于本次研究病例數(shù)比較有限，所以我們需要以后進(jìn)行大規(guī)模的研究才能確定SUVpeak、MTV 和TLG更加準(zhǔn)確的臨界值。