周 略，李子煌，楊 東，鄧小年，張 定，呂得剛，李先明，唐 娜

深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院）1腫瘤放療科，2病理科，廣東 深圳518020

隨著治療技術(shù)的進(jìn)步，患者對(duì)美容要求的重視，保乳手術(shù)為越來(lái)越多患者所接受，而輔助放療為保乳手術(shù)的療效提供了重要保證，研究顯示保乳手術(shù)加輔助放療可取得與乳腺癌根治手術(shù)同樣的效果［1-2］。保乳術(shù)后輔助放療常規(guī)分割方式為50 Gy/25次，電子線補(bǔ)量10～16 Gy/5～8次，為當(dāng)前最常用的放射治療方案，該治療通常需要5～7周［1-3］?；谀[瘤α/β較低，近年來(lái)，關(guān)于乳腺癌術(shù)后大分割放療研究的結(jié)果顯示，其與常規(guī)分割方式可獲得相同的局部控制率和生存期［4-8］。且關(guān)于保乳術(shù)后大分割放療對(duì)比常規(guī)分割放療的研究同樣顯示兩者治療效果無(wú)差異［9-12］。同時(shí)大分割放療可以縮短治療時(shí)間，節(jié)省緊張的醫(yī)療資源，減少患者治療費(fèi)用。但尚無(wú)大分割放療對(duì)皮膚急性、慢性毒副反應(yīng)及美容效果的大規(guī)模研究報(bào)道。乳腺癌保乳術(shù)對(duì)乳房治療后的美容效果一直是醫(yī)患關(guān)注的重點(diǎn)，本研究將對(duì)我中心進(jìn)行保乳術(shù)后行輔助大分割放療和常規(guī)分割放療患者的近、遠(yuǎn)期皮膚毒副作用及美容效果進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析于2015年1月～2018年7月在深圳市人民醫(yī)院進(jìn)行放射治療的319 例保乳術(shù)后乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)式為保乳手術(shù)；組織病理學(xué)為浸潤(rùn)性癌；年齡18～70歲；沒(méi)有立即行乳腺重建手術(shù)；分期為pT1-2N0-1M0。排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期內(nèi)；患者胸部有放療史；年齡超過(guò)70歲；照射區(qū)有皮膚結(jié)締組織疾病史。本研究中319例保乳腺癌乳術(shù)后患者，輔助放療分為常規(guī)分割與大分割放療組，經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分分配后，兩組分別成功配對(duì)99例及100例患者，患者基本情況顯示組間一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 傾向性評(píng)分前后常規(guī)分割和大分割放療患者臨床基本資料比較Tab.1 The characteristic clinical datas of patients with conventional and hyperfractionated radiotherapy before and after propensity score

1.2 研究方法

經(jīng)傾向性評(píng)分，對(duì)研究對(duì)象按1∶1匹配進(jìn)行重新分配。放療中每周評(píng)估放療毒副反應(yīng)，放療結(jié)束1月后評(píng)估1次，放療后前2年，每3月復(fù)診1次，放療后3～5年，每6月1次，最后隨訪截至2020年7月31日。復(fù)診評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括：皮膚反應(yīng)及美容效果。急慢性皮膚毒副反應(yīng)以CTCAE4標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，放療后6月的毒副反應(yīng)定義為晚期副反應(yīng)。

美容效果評(píng)價(jià)采取JCRT標(biāo)準(zhǔn)［12］評(píng)價(jià)。優(yōu)秀：治療側(cè)乳房和非治療側(cè)乳房幾乎一致；良好：治療側(cè)與非治療側(cè)乳房存在輕微差別；一般：患側(cè)乳房與健側(cè)乳房有明顯的差別，乳頭水平距離差異＞3 cm，手感較差，皮膚增厚，表面粗糙；差：患側(cè)乳房出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。定義優(yōu)秀和良好為滿意。分別對(duì)早期皮膚毒性、晚期皮膚反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 治療方案

1.3.1 手術(shù) 所有患者術(shù)前行乳腺彩超、乳腺M(fèi)RI及胸腹CT或PET/CT檢查，對(duì)腋窩淋巴結(jié)腫大者均行活檢穿刺。患者接受區(qū)段切除或腫瘤擴(kuò)大切除，切緣陰性，對(duì)于切緣陽(yáng)性者均行再次手術(shù)。所有患者行前哨淋巴結(jié)活檢，對(duì)于術(shù)前穿刺活檢臨床確定腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性及前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性者均行腋窩淋巴結(jié)清掃。

1.3.2 放療 CT定位：所有患者采用西門子大孔徑CT定位，經(jīng)過(guò)觸診確定乳腺的邊界并使用鉛絲標(biāo)記，CT掃描范圍為中頸部至第一腰椎，掃描層厚為3 mm，如為全乳腺照射則為平掃CT，如需照射腋窩及鎖骨上區(qū)則予以增強(qiáng)CT掃描。將CT 圖像上傳至Eclipse13.6 的TPS，勾畫靶區(qū)及制定放療計(jì)劃。

靶區(qū)勾畫：乳腺CTV為整個(gè)乳腺組織，勾畫參照定位時(shí)的鉛絲標(biāo)記確定乳腺邊界，其前界位于皮下3 mm，后界不超過(guò)胸壁筋膜，PTV為CTV外放1 cm，且前界不超過(guò)皮下3 mm，后界不超過(guò)臟層胸膜。瘤床結(jié)合患者術(shù)前MRI、術(shù)中放置的鈦夾及術(shù)后組織改變的位置和范圍確定，瘤床PTV為瘤床外擴(kuò)1 cm，且前界不超過(guò)皮下3 mm，后界不超過(guò)胸壁臟層筋膜。對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者加照腋窩及鎖骨上區(qū)。

放療劑量：放療采用IMRT技術(shù)，放療的分割方案為：大分割組40.05 Gy/15 F，常規(guī)分割組50 Gy/25f。兩組瘤床均予以電子線序貫補(bǔ)量。切緣陰性瘤床補(bǔ)量10 Gy/5 F，切緣陽(yáng)性或切緣＜2 mm者，瘤床補(bǔ)量16 Gy/8 F（圖1～2）。

圖1 常規(guī)放療劑量分布圖Fig.1 Dose distribution of convention radiotherapy.

1.3.3 系統(tǒng)治療 對(duì)于行使新輔助或輔助化療的患者，化療方案為多柔吡星/表柔吡星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇/多西他賽。對(duì)于HER-2陽(yáng)性的患者加用赫賽汀。ER/PR+者如絕經(jīng)前則予以他莫昔芬內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后的予以AI類內(nèi)分泌藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

圖2 大放療劑量分布圖Fig.2 Dose distribution of hypofraction radiotherapy.

采用SPSS23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，先對(duì)原兩組資料進(jìn)行傾向性評(píng)分分配，按1∶1匹配，卡鉗值取0.01，得到兩組新樣本。非正態(tài)分布的無(wú)序定性資料組間對(duì)比采用卡方檢驗(yàn)，單向有序定性資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究顯示，對(duì)于常規(guī)分割放療和大分割放療，早期皮膚反應(yīng)均未出現(xiàn)IV級(jí)及以上的嚴(yán)重副反應(yīng)，主要為I級(jí)副反應(yīng)，分別為67.6%和78.0%，兩組分別有5.5%和5.6%的患者出現(xiàn)濕性脫皮，兩種放療方式的各級(jí)早期皮膚反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.111，表2）。皮膚晚期副反應(yīng)方面，兩組均未出現(xiàn)III級(jí)及以上的皮膚毒副作用，大部分仍集中在I級(jí)，兩組在6月、1年、2年的I級(jí)皮膚副反應(yīng)發(fā)生率分別為86.9%、90.0%、96.0%，92.0%、99.0%、96.0%，各級(jí)皮膚晚期毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異（P=0.471，表3）。對(duì)于常規(guī)分割放療和大分割放療的美容效果評(píng)價(jià)，無(wú)論是放療后1月的早期評(píng)價(jià)還是后續(xù)6月、1年、2年的評(píng)價(jià)，其美容效果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，大部分為良好（P＞0.05，表4）。

表2 早期皮膚反應(yīng)Tab.2 Early reaction of skin［n(%)］

表3 晚期皮膚反應(yīng)Tab.3 Late reaction of skin［n(%)］

表4 美容評(píng)分Tab.4 Score of cosmetic［n(%)］

3 討論

近年來(lái)，隨著關(guān)于早期乳腺癌大分割放療的研究結(jié)果相繼報(bào)道，其療效已得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)［13-14］。有研究顯示，早期乳腺癌保乳術(shù)后，使用40 Gy/13 F，3周完成的方案其療效與常規(guī)分割相當(dāng)，且并未增加放療相關(guān)毒副作用［15］。乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療縮短了治療時(shí)間，節(jié)省了治療費(fèi)用，優(yōu)化了醫(yī)療資源，但是否會(huì)影響美容效果及是否會(huì)增加副作用，一直是醫(yī)患所關(guān)心的問(wèn)題。

本研究對(duì)保乳癌術(shù)后輔助放療的患者經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分分配，分為常規(guī)分割組和大分割組，對(duì)兩組的急慢性皮膚反應(yīng)和美容效果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，在美容方面，無(wú)論是早期還是晚期，大部分均評(píng)分均為良好水平，2年后常規(guī)分割組與大分割組的良好率分別為78.8%和84.0%，這與既往研究［16］結(jié)果相仿，該研究顯示大分割組的2年美容良好率為85%，均略優(yōu)于另一研究報(bào)道的71.3%、69.8%［11］，可能與研究入組患者的年齡有關(guān)。Canadian試驗(yàn)大部分入組患者平均年齡超過(guò)50歲，而本研究平均年齡為42歲。此外，大部分研究對(duì)美容評(píng)價(jià)采用的是JCRT標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)主要是依靠研究者的視覺(jué)和觸覺(jué)來(lái)判斷評(píng)分，可能會(huì)存在人為判斷差異；還有部分可能與手術(shù)本身的造成的差異有關(guān)。對(duì)于早期乳腺癌保乳術(shù)后，輔助放療選擇大分割放療相較于常規(guī)分割放療，不會(huì)影響美容效果。

按照生物等效劑量計(jì)算原理，大分割放療可以大幅提高小α/β值的生物等效劑量。皮膚作為早反應(yīng)組織，其α/β=10,而乳腺癌腫瘤組織的α/β=3，兩者α/β差異明顯，且乳腺癌組織α/β明顯低于皮膚組織，大分割可以提高乳腺癌組織的生物等效劑量，同時(shí)對(duì)皮膚的生物等效劑量提高并不明顯。故合適的大分割劑量既可以達(dá)到控制腫瘤的等效生物劑量，又不會(huì)增加皮膚的等效生物劑量而損傷皮膚正常組織。本研究顯示對(duì)于毒副反應(yīng)，無(wú)論是常規(guī)分割還是大分割放療，在早期均未出現(xiàn)IV級(jí)及以上的嚴(yán)重皮膚毒副反應(yīng)，大多數(shù)患者的副反應(yīng)為I級(jí)，兩組分別為67.7%和78.0%，兩組分別有14.1%和10.0%的患者出現(xiàn)濕性脫皮的III級(jí)副反應(yīng)，各級(jí)早期皮膚毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.111）。6月以后的晚期副反應(yīng)，兩組均未出現(xiàn)III級(jí)及以上的皮膚毒副作用，大部分仍集中在I級(jí)，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，無(wú)論是常規(guī)分割組還是大分割組II級(jí)毒副反應(yīng)逐步減少，主要集中在I級(jí)毒副反應(yīng)，2年后I級(jí)毒副反應(yīng)為99.0%和96.0%，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道結(jié)果相似［17］。而另有研究顯示其大分割與常規(guī)分割的大于2級(jí)的急性皮膚反應(yīng)分別為78%和47%，大分割明顯優(yōu)于常規(guī)分割［18］；但該研究并未評(píng)價(jià)放療期間及放療后3周內(nèi)的副反應(yīng)，導(dǎo)致評(píng)估并不完整。多項(xiàng)研究均顯示大分割放療相比與常規(guī)分割放療其皮膚的早、晚期毒性均相仿［19-25］。乳腺癌作為我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而我國(guó)的人均放療資源相對(duì)緊缺，大分割放療減少了放療次數(shù)，縮短了放療時(shí)間，節(jié)約了放療資源，可以一定程度上緩解放療供不應(yīng)求的局面，使得患者能按時(shí)進(jìn)行有效的治療。

綜上所述，早期乳腺癌保乳術(shù)后輔助大分割放療相較于常規(guī)分割放療，能縮短治療時(shí)間，節(jié)省醫(yī)療資源，且美容效果和近遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)均相當(dāng)，是一種合適的治療選擇。