祝婷婷，張臘梅，王愛萍

糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為心血管內(nèi)科常見的一種內(nèi)分泌疾病，90%的糖尿病患者屬于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM),即由胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和分泌不足而引起的，隨病情進展可對患者多器官系統(tǒng)造成急慢性損傷，其并發(fā)癥常常影響生命質(zhì)量甚至威脅生命健康[1-2]。應用胰島素治療2型糖尿病的仍是現(xiàn)今常規(guī)治療方案，但對于部分難控制型肥胖糖尿病患者使用大劑量的胰島素劑進行治療效果不佳，甚至加重肥胖，同時也使低血糖風險增加[3]。相關(guān)報道顯示[4]，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2抑制劑)能為2型糖尿病患者帶來心血管獲益,其作用機制主要表現(xiàn)在阻斷近曲小管對尿葡萄糖的重吸收而使其排出，從而達到降低血糖的目的[5],本研究采用SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強化治療該類患者，探討聯(lián)合用藥的臨床效果，進而為治療開辟新的途徑。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年7月至2020年3月在無錫明慈心血管病醫(yī)院住院診斷為2型糖尿病108例患者作為研究對象，應用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各54人，入選標準：(1)所有患者均符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)診斷標準[6]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥11.0 mmol/L且糖化血紅蛋白A1c( glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)<9.0%；(2)入組前均未接受任何治療措施者。排除標準：(1)伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；(2)患有感染性疾病及應激狀態(tài)者；(3)伴有嚴重心肺、肝腎功能不全者；(4)對本研究藥物過敏者；(5)入組前伴有酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)感染及其他影響糖代謝的疾病者。觀察組：男性26人，女性28人，年齡(41.32±5.21)歲，范圍30～62歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20.34～27.52，平均25.09±3.33；對照組：男性27人，女性27人，年齡(42.45±6.08)歲，范圍32～63歲，BMI 24.15～26.58，平均25.79±2.43，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。納入研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均采用運動結(jié)合飲食健康指導，對照組給予胰島素強化治療，三餐前皮下注射短效胰島素類似物門冬胰島素注射液(丹麥諾華諾德公司，國藥準字J20100123) ，睡前皮下注射長效胰島素類似物甘精胰島素(sanofi-aventis deutschland gmb H，國藥準字J20120031)，初始劑量為0.4～0.6 U·kg-1，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)節(jié)用量并記錄。觀察組給予SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強化治療，在對照組的基礎上加服恩格列凈片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)限公司，國藥準字：J20171073，規(guī)格：10 mg×10 s)，每日早上口服10 mg，2組患者均治療3個月后觀察療效。

1.2.2 檢測方法 治療前后分別采集空腹靜脈血3～5 ml，由美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU-5800全自動生化分析儀測定患者空腹血糖及餐后2 h血糖水平。運用高效液相色譜分析法測定患者糖化血紅蛋白含量，采用Elecsys 2010電化學發(fā)光全自動免疫分析儀檢測胰島素釋放試驗空腹血清胰島素水平(fasting serum lisulin,Fins)，測量并記錄患者身高及治療前后體質(zhì)量，計算患者治療前后BMI。

1.3 觀察指標

(1)血糖指標：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、血糖達標率(HbA1c<7%為血糖達標標準)；(2)治療前后胰島功能：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×Fins/22.5；胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)；(3)BMI，體質(zhì)量下降量；對患者治療前后體質(zhì)量進行測量并計算治療前后的體質(zhì)量下降量和BMI值；(4)胰島素用量：治療3個月后平均胰島素用量；(5)不良反應發(fā)生情況：泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率、低血糖發(fā)生率(血糖≤3.9 mmol/L為低血糖癥狀)、酮癥酸中毒發(fā)生率(血酮體>3 mmol/L)；

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)，采用SPSS 21.0軟件進行計算，計量資料采用t檢驗，用均數(shù)±標準差(x±s)表示；計數(shù)資料用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，檢驗水準為α=0.05，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血糖指標、胰島功能及患者體質(zhì)量量比較

治療后血糖指標、BMI均有所下降，觀察組患者FPG、2hPG、HbA1c和BMI均明顯低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者胰島素抵抗及胰島B細胞功能均有不同程度的改善，觀察組HOMA-IR(2.12±0.81)明顯低于對照組，HOMA-β(58.12±15.22)顯著高于對照組(P<0.05)；治療后觀察組體質(zhì)量下降量高于對照組(P<0.05)；治療后觀察組HbA1c達標率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組治療前后血糖指標、胰島功能以及BMI比較(x±s)

2.2 胰島素用量情況比較

治療3個月后觀察組平均胰島素用量(35.38±3.87)IU/d明顯低于對照組(43.56±4.18)IU/d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 不良反應發(fā)生情況比較

治療后2組泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率無差異(P>0.05)；治療期間低血糖發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者均未出現(xiàn)酮癥酸中毒病例。見表2。

表2 觀察組與對照組不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

2017年全球成人2型糖尿病患者約有4.51億，預估到2045年將達到6.93億，而我國成年糖尿病病人約1.14億人，居全球首位[7-8]。在我國隨著居民生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖和超重人群也在不斷增多，加之人口老齡化和城市化速度的加快等社會因素，導致我國2型糖尿病患病率逐年上升[9]。糖尿病作為一種進展性的慢性疾病，在疾病早期?？梢酝ㄟ^飲食控制和運動來控制機體血糖水平，但隨著疾病的發(fā)展患者通常需要進行藥物維持治療，而單純的胰島素治療往往血糖控制效果不理想，同時長期的胰島素治療會使患者機體產(chǎn)生異常改變?nèi)珞w質(zhì)量增加[10]，降低患者治療的信心，增加患者的心理負擔。

腎臟中的腎小球通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUTs)機制可將99%以上的葡萄糖進行重吸收，是血糖調(diào)節(jié)中重要的降糖系統(tǒng)之一[11-12]，SGLT2抑制劑作用于SGLTs，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，從而達到降糖的目的。本研究結(jié)果顯示SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強化能夠有效的控制患者血糖，治療后患者FPG、2hPG、HbA1c值均明顯降低，且低于單純胰島素強化組，糖化Hb達標率為64.81%明顯高于單純胰島素強化組，通過記錄對比發(fā)現(xiàn)治療3個月后平均用量均明顯低于對照組，這與紀立農(nóng)等[13]研究結(jié)果一致，即SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強化能夠有效的減少患者胰島素用量。本研究觀察組患者僅有1人出現(xiàn)低血糖癥狀，明顯低于單純胰島素強化組,這可能是對照組大劑量的胰島素治療使降糖速率加快所致，這一結(jié)果與國外相關(guān)研究一致[14]。

由于SGLT-2抑制劑是一種不依賴于胰島素的獨特的降糖機制，進而減輕了胰島B細胞的功能負荷，使其正常的分泌胰島素。本研究顯示治療后聯(lián)合組HOMA-IR(2.12±0.81)明顯低于對照組，HOMA-β(58.12±15.22)顯著高于對照組，胰島素抵抗及胰島B細胞功能得到了明顯改善，這進一步證實了聯(lián)合組能夠有效地改善胰島B細胞的功能。同時聯(lián)合組能夠有效地降低機體血糖水平，在一定程度上緩解了胰島B細胞的糖毒性，使B細胞功能得到保護，從而使機體組織、器官等對胰島素的反應能力得到恢復，最終延緩了T2DM 的病程發(fā)展。

在SGLT-2抑制劑與體質(zhì)量相關(guān)研究中，Heerspink HJL[15]認為，SGLT-2抑制劑在促進葡萄糖排泄的過程中，也加速了促進血液中鈉排出，通過這種滲透性利尿的過程降低了患者血漿容量，加之多余的糖分被排出和脂肪氧化等導致患者體質(zhì)量下降，其研究結(jié)果表明經(jīng)過3～6 個月連續(xù)使用SGLT-2 抑制劑可使患者體質(zhì)量平均下降約2 kg。本研究中治療后觀察組體質(zhì)量下降量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，聯(lián)合組患者治療后體質(zhì)量指數(shù)BMI較治療前明顯減輕，治療后BMI明顯低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。提示SGLT-2抑制劑降低患者體質(zhì)量，其機制是通過增加葡萄糖的腎臟排泄促進了體內(nèi)糖原的分解，使機體能量負平衡得以維持[16]。

SGLT2抑制劑治療過程中對酮癥酸的發(fā)生及泌尿生殖系統(tǒng)有著重要的影響。有文獻表明[17-19]單純的使用SGLT2抑制劑雖然能達到良好的降糖目的但在發(fā)揮降糖作用的同時，也可增加糖尿病患者酮癥酸中毒的風險。本研究顯示觀察組中無患酮癥酸中毒病例發(fā)生，可能是SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療過程中，胰島素降低機體血酮的含量有關(guān)[20]。相關(guān)研究顯示[21]，SGLT2抑制劑可增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的風險。本研究中對照組1例泌尿生殖系統(tǒng)感染，觀察組有2例發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染，2組泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組引起泌尿生殖系統(tǒng)感染可能與SGLT2抑制劑在促進大量葡萄糖經(jīng)尿液排出的同時，也給細菌真菌等微生物的生存提供了良好的環(huán)境有關(guān)。

綜上所述，SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素強化治療能夠有效控制T2DM患者血糖水平，改善胰島B細胞功能，降低患者對胰島素的依賴性，值得臨床推廣應用。