黃美娜 劉繼強(qiáng)(通訊作者) 龐 悅 李月玲

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，天津 301700)

成骨不全(Osteogenesis imperfect)是一種先天性遺傳性疾病，該疾病十分罕見[1]?；颊咭蚍磸?fù)多發(fā)骨折而在臨床上普遍存在脊柱側(cè)彎和胸廓畸形。患有該疾病的患者會降低潮氣量，主要是由于脊柱側(cè)彎所引起，且會增加患者呼吸頻率，每分通氣量降低[2]。脊柱側(cè)彎將會導(dǎo)致胸廊畸形，減少胸腔縱徑，膈肌活動受限，肺總量降低，其將會導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型限制性通氣功能障礙[3-4]，氣道阻力增高以及阻塞性通氣功能障礙[5]。脊柱側(cè)彎導(dǎo)致的胸廓畸形對肺功能的影響，不僅表現(xiàn)在通氣功能方面，同樣對肺的換氣功能也會有一定影響，表現(xiàn)為凹陷側(cè)通氣顯著降低[6]及肺尖和肺底的差異[7]，這些局部的通氣和血流灌注的異常會影響到肺的通氣/血流[8]，加之此類患者常需側(cè)臥位手術(shù)，更加重了通氣/血流的異常，因此，此類患者長時(shí)間機(jī)械通氣時(shí)需要提高吸入氧濃度，以確?；颊哐豕Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)，高濃度氧通氣可通過激活促炎癥分子機(jī)制造成急性肺損傷[9-10]。右美托咪定作為經(jīng)典的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和交感神經(jīng)阻滯等作用，對機(jī)體呼吸影響較小，因此目前它廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)除了在臨床麻醉中具有優(yōu)勢外，且在重要臟器的保護(hù)方面發(fā)揮重要作用[12-13]。本次研究通過納入40例成骨不全患者作為研究主體人員，就右美托咪定對其患者高氧肺損傷的保護(hù)作用進(jìn)行分析，具體報(bào)告如下。

臨床資料

1 一般資料：本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者家屬簽署知情同意書。擇期行截骨矯形術(shù)患者40例，性別不限，年齡18-45歲，體質(zhì)量指數(shù)<30kg/m2，ASA分級I-II級，肝、腎功能未見異常，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為2組(n=20)：右美托咪定組(D組)和對照組(C組)。

2 方法

2.1 麻醉方法：所有患者均不使用術(shù)前藥。入室后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測ECG、SPO2、無創(chuàng)血壓、呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)和腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。開放外周靜脈通路，靜脈鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(國藥準(zhǔn)字：H20051995)8 ml·kg-1·h-1。局麻下行橈動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓。D組于麻醉誘導(dǎo)前10分鐘靜脈輸注右美托咪定(批號：1802276511，辰欣藥業(yè)股份有限公司)負(fù)荷量1.0ug/kg，隨后以0.6ug·kg-1·h-1的速率靜脈輸注至手術(shù)結(jié)束前10分鐘。C組給予等容量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖(批號：20171102，江蘇恩華藥業(yè)有限公司)0.04mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼(批號：1170913，宜昌人福藥業(yè)有限公司)0.3-0.4ug/kg，順阿曲庫銨(批號：171103AK，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.2mg/kg，丙泊酚(批號：1710312，四川國瑞藥業(yè)有限公司)2mg/kg，經(jīng)口氣管插管后機(jī)械通氣。通氣參數(shù)：吸入純氧，潮氣量(VT)6-8ml/kg，呼吸頻率(f)10-14次/min，吸呼比1:2，適當(dāng)調(diào)節(jié)VT及f，維持呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)在35-45mmHg。麻醉維持：持續(xù)泵注丙泊酚4-6mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1-0.2ug· kg-1·min-1，順阿曲庫銨0.05-0.1mg· kg-1·h-1，維持BIS值40-60。

2.2 標(biāo)本采集：于機(jī)械通氣后即刻(T0)，機(jī)械通氣后1小時(shí)(T1)、2小時(shí)(T2)、3小時(shí)(T3)、4小時(shí)(T4)分別采集動脈血3ml用于下一步實(shí)驗(yàn)。其中1ml動脈血在血?dú)夥治鰞x(SIEMENS，PAPIDPoint?500)進(jìn)行血?dú)夥治?，并?jì)算氧合指數(shù)(Oxygenation index,OI)；其余2ml在離心機(jī)(北京白洋醫(yī)療器械有限公司，BY-320A)，離心(1000×g，10分)分離血清，并置于-80oC保存，用于酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)和WST-8分析。

3 觀察指標(biāo)：記錄2組患者的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、麻醉時(shí)間及手術(shù)時(shí)間等；記錄2組患者血?dú)夥治鰯?shù)值，并計(jì)算OI；采用ELISA法檢測丙二醛(MDA)(MDA試劑盒：武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，貨號：E-EL-0060c)和人腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平(TNF-α試劑盒：武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，貨號：E-EL-H0109c)，WST-8法檢測超氧化物歧化酶(SOD)活力(碧云天生物技術(shù)有限公司，產(chǎn)品編號：S0101S)。

5 結(jié)果

5.1 2組患者基本情況比較 2組患者一般情況的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般情況比較

5.2 2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：2組患者T0時(shí)刻MDA水平、SOD活力、TNF-α水平和OI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與T0時(shí)刻比較，2組患者血清MDA及TNF-α濃度均逐漸升高，在T3、T4時(shí)刻2組數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與此同時(shí)，與T0時(shí)刻比較，2組患者SOD活力和OI隨時(shí)間延長逐漸降低，在T4時(shí)刻差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與C組相比，D組患者在T3、T4時(shí)間點(diǎn)血清MDA及TNF-α濃度均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而SOD活力和OI在T4時(shí)間點(diǎn)顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者各時(shí)間點(diǎn)血清MDA、SOD、TNF-α和OI的比較

討 論

成骨不全患者可因反復(fù)多發(fā)骨折而普遍存在脊柱側(cè)彎和胸廓畸形等改變。脊柱側(cè)彎和胸廓畸形可明顯影響患者肺活量、肺順應(yīng)性及通氣/血流功能，從而使患者圍術(shù)期低氧血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床上行較大或較長手術(shù)時(shí)，伴有脊柱側(cè)彎和胸廓畸形的成骨不全患者發(fā)生圍術(shù)期低氧血癥的機(jī)率明顯增加。為了保證患者圍術(shù)期安全，糾正低氧血癥，臨床麻醉中往往采用高濃度吸氧策略。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與吸入空氣的大鼠相比，4小時(shí)的純氧吸入會造成大鼠肺組織中SOD和MDA的明顯增加[14]，說明4小時(shí)的高氧機(jī)械通氣已經(jīng)造成了肺的氧化應(yīng)激損傷。此外，近期也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，2小時(shí)的高氧吸入，會導(dǎo)致肺的基因毒性，即造成線粒體和細(xì)胞核DNA損傷[15]。由此可見，短時(shí)間純氧吸入也可能導(dǎo)致急性肺損傷。因此，高濃度氧通氣造成的急性肺損傷是成骨不全患者麻醉中不得不面臨的難題[9-10]。如何既能明顯改善成骨不全患者術(shù)中低氧血癥，又能降低或避免高濃度氧肺損傷，是我們論文研究的主要方向。因此，本研究選取機(jī)械通氣時(shí)間大于4h的成骨不全患者作為研究對象，來進(jìn)一步研究右美對此類患者高氧肺損傷是否有保護(hù)作用。

高濃度氧可使機(jī)體產(chǎn)生過量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，破壞機(jī)體氧化/抗氧化的動態(tài)平衡，超過機(jī)體的抗氧化防御能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)；吸入高濃度氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)靶器官中，肺組織首當(dāng)其沖，表現(xiàn)為高氧肺損傷[9-10]。高氧肺損傷的發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，其涉及到活性氧的產(chǎn)生，肺水腫、炎癥反應(yīng)等[16]。對于反映活性氧產(chǎn)生及引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度的指標(biāo)來說，當(dāng)前公認(rèn)的指標(biāo)為MDA(丙二醛)。MDA是一種脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，其主要是氧自由基對生物膜中的多不飽和脂肪酸予以攻擊而形成的。對于肺這一器官來說，其是含脂質(zhì)的，肺在受到高濃度氧氣的影響下，將會形成脂質(zhì)過氧化物，主要是由于肺受到氧自由基攻擊之后所致，最終將造成細(xì)胞損傷[17]。TNF-α是一種重要的前炎癥介質(zhì)，其也是一種可溶性多肽，包括了病理學(xué)效應(yīng)、廣譜生物學(xué)；TNF-α的產(chǎn)生主依賴單核巨噬細(xì)胞，在其在氧自由基介導(dǎo)的費(fèi)損傷者發(fā)揮的作用十分顯著。Liu Y[18]、Jiang X[19]等人發(fā)現(xiàn)，高氧暴露后，大鼠肺泡灌洗液中TNF-α含量明顯增加。本研究發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)值相比，2組成骨不全患者血漿MDA及TNF-α濃度均隨通氣時(shí)間延長逐漸升高。以上實(shí)驗(yàn)提示，高濃度氧通氣可導(dǎo)致機(jī)體氧化反應(yīng)及炎性反應(yīng)增強(qiáng)，可能是導(dǎo)致成骨不全患者急性肺損傷的原因。超氧化物歧化酶(SOD)是一種金屬蛋白酶，是體內(nèi)主要的抗氧化酶，在減輕自由基的損傷方面起重要作用，代表著機(jī)體清除自由基的能力。SOD能夠加速過氧化物(O22-)向過氧化氫(H202)轉(zhuǎn)變的歧化作用，阻止自由基產(chǎn)生，還能夠在一定程度上清除已形成的ROS，且在機(jī)體免受氧化應(yīng)激損傷方面也有著顯著的優(yōu)勢[20]。SOD還能清除肺部小氣道粘膜的ROS，抑制肺部促炎因子的釋放，從而減輕炎癥造成的急性肺損傷[21]。OI是反映肺彌散功能的指標(biāo)，能反映肺血管和肺泡損傷，高濃度氧通氣通過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、肺泡毛細(xì)血管屏障破壞、肺水腫造成的肺損傷，均可造成肺彌散功能降低，OI越低提示肺損傷越嚴(yán)重[22]。本研究結(jié)果表明，與基礎(chǔ)值相比，2組成骨不全患者血漿SOD活力單位和OI值均隨高濃度氧通氣時(shí)間延長逐漸下降，提示患者體內(nèi)氧化反應(yīng)及炎性反應(yīng)增強(qiáng)，肺彌散功能明顯下降。結(jié)合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)高濃度氧通氣可通過增強(qiáng)機(jī)體氧化反應(yīng)及炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致成骨不全患者急性肺損傷。DEX在臨床中得到廣泛應(yīng)用，應(yīng)用范圍主要是圍術(shù)期麻醉合并用藥、ICU鎮(zhèn)靜中，其作為一種高選擇性腎上腺素能受體激動劑，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。國內(nèi)外相關(guān)研究表明，DEX在保護(hù)肺器官方面發(fā)揮重要作用，且在大量動物及臨床實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。Kosutova P[23]等研究發(fā)現(xiàn)，DEX可改善急性肺損傷兔模型的肺功能和組織病理學(xué)改變，減少中性粒細(xì)胞向肺組織釋放，減少促炎性介質(zhì)的聚集和肺損傷標(biāo)記物糖基化終末產(chǎn)物受體(esRAGE)的表達(dá)，能使肺水腫和肺組織細(xì)胞凋亡指數(shù)有所減輕。Zhang Q[24]等人研究發(fā)現(xiàn)，DEX可減輕高氧暴露后大鼠肺內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，2組患者血清SOD、MDA、TNF-α及OI基礎(chǔ)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與C組相比，D組患者在T3、T4時(shí)間點(diǎn)血清MDA及TNF-α濃度均明顯下降，而SOD活力單位和OI在T4時(shí)間點(diǎn)顯著增加。我們的研究證明，在成骨不全患者圍術(shù)期中，DEX在高濃度氧造成的急性肺損傷的保護(hù)方面發(fā)揮顯著作用，其可能是通過對氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)的抑制實(shí)現(xiàn)這一目的的。

綜上所述，臨床劑量的DEX在成骨不全患者全麻時(shí)高濃度氧通氣造成的急性肺損傷方面能發(fā)揮保護(hù)作用，可減輕肺損傷，該機(jī)制可能與其減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)有關(guān)。