趙欣欣 時軍 馬亞麗

【摘要】 目的 探討激素聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）和他克莫司治療狼瘡性腎炎（LN）的療效及對患者血清白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-13、IL-18水平的影響。

方法 選取2016年11月～2019年3月收治的58例LN患者，按隨機數(shù)字表分為兩組，各29例。研究組采用激素聯(lián)合MMF及他克莫司，對照組采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）。統(tǒng)計兩組治療效果、不良反應，分析入院時及療程結束時兩組血清白細胞介素（IL-6、IL-13、IL-18）、輔助性T細胞1（Th1）、Th2、Th1/Th2與免疫功能指標（IgA、IgG）水平變化情況。

結果 （1）治療效果：研究組治療總有效率93.10%（27/29）高于對照組68.97%（20/29），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;（2）血清白細胞介素：兩組IL-6、IL-13、IL-18水平治療后較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）;（3）Th1、Th2、Th1/Th2水平：治療前兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后研究組Th2水平較對照組低，Th1、Th1/Th2水平較對照組高（P<0.001）;（4）免疫功能：治療前兩組IgA、IgG水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后研究組IgA、IgG水平低于對照組（P<0.001）;（5）不良反應：不良反應發(fā)生率研究組17.24%（5/29）與對照組24.14%（7/29）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

結論 激素聯(lián)合霉酚酸酯和他克莫司治療狼瘡性腎炎可改善患者免疫功能，下調IL-6、IL-13及IL-18表達，具有安全性。

【關鍵詞】 激素;霉酚酸酯;他克莫司;狼瘡性腎炎;白細胞介素

中圖分類號：R593.24+2?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.012

Effect of hormone combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus in treatment of lupus nephritis and effect on serum levels of IL-6， IL-13 and IL-18

ZHAO Xinxin， SHI Jun， MA Yali

（Department of Nephrology， Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000，? Henan， China）

【Abstract】 Objective To investigate the effect of hormone combined with mycophenolate mofetil （MMF） and tacrolimus in the treatment of lupus nephritis （LN） and the effect on serum levels of serum interleukin-6 （IL-6）， IL-13 and IL-18 levels.

Methods From November 2016 to March 2019， 58 patients with LN admitted to our hospital were selected and divided into two groups by random number table， with 29 patients in each group. Study group were treated with hormone combined with MMF and tacrolimus， while control group were treated with hormone combined with cyclophosphamide （CTX）. The therapeutic effects and adverse reactions of the two groups were counted. The changes of serum interleukin （IL-6， IL-13， IL-18）， T helper 1 cells （Th1）， Th2， Th1/Th2 and immune function indexes （IgA， IgG） levels in the two groups were analyzed at admission and at the end of treatment.

Results （1） Treatment effect： the effective rate of the study group was 93.10% （27/29）， higher than that of the control group （68.97%， 20/29）， and difference was statistically significant （P < 0.05）. （2） Serum interleukin： after treatment， the levels of IL-6， IL-13 and IL-18 in the two groups were lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， with statistical significance （P < 0.05）. （3） Levels of Th1， Th2 and Th1/Th2： there was no statistically significant difference in the levels of Th1， Th2 and Th1/Th2 between the two groups before treatment （P > 0.05）， after treatment， the level of Th2 in the study group were lower than that in the control group， and the levels of Th1 and Th1/Th2 were higher than those in the control group （P < 0.001）. （4） Immune function： there was no statistically significant difference in IgA and IgG levels between the two groups before treatment （P > 0.05）， and the IgA and IgG levels in the study group were lower than those in the control group after treatment （P < 0.001）. （5） Adverse reactions： the incidence of adverse reactions was 17.24% （5/29） in the study group， compared with that in the control group （24.14%， 7/29）， the difference was not statistically significant （P > 0.05）.

Conclusion Hormones combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus in the treatment of lupus nephritis can improve the immune functions of patients， down-regulate the expressions of IL-6， IL-13 and IL-18， which is safe.

【Key words】 hormone; MMF; tacrolimus; LN; interleukin

狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）主要指系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis，SLE）并發(fā)雙腎不同病理類型免疫性損傷，且伴有腎臟損害的疾病類型[1]。LN發(fā)病和細胞因子、免疫復合物形成及免疫細胞等多種免疫異常關系密切，患者除具有SLE臨床癥狀（面部紅斑、發(fā)熱、多形性皮疹等）外，還可出現(xiàn)腎功能不全、蛋白尿及血尿等表現(xiàn)。LN病理分型中Ⅲ型、Ⅳ型及Ⅴ型、Ⅴ+Ⅲ型、Ⅴ+Ⅳ型均屬難治性LN或重癥LN，需通過大劑量免疫抑制劑實施誘導治療。霉酚酸酯（MMF）與環(huán)磷酰胺（CTX）在LN誘導治療中較常用，其中MMF單獨應用需較大劑量，易導致嚴重感染發(fā)生;CTX價格低廉，但復發(fā)率較高，且易引發(fā)閉經、骨髓抑制、感染等多種毒副作用[2～4]。因此，臨床將LN治療研究重點轉向多靶點聯(lián)合治療。此外，TANAKA等[5]研究證實，LN發(fā)病過程中可生成多種白細胞介素（interleukin，IL），其表達情況可隨病情程度加劇而持續(xù)增高，而經對應規(guī)范治療后明顯降低，故可用于評估LN治療效果。本研究選取我院58例LN患者進行分組研究，旨在探討激素聯(lián)合MMF和他克莫司治療LN的療效及對患者血清IL-6、IL-13、IL-18水平的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年11月～2019年3月我院收治的58例LN患者。通過隨機數(shù)字表分組，各29例。對照組女18例，男11例;年齡23～59歲，平均（41.24±13.04）歲;SLE病程0.4～3.9年，平均（2.23±1.32）年;LN病程0.2～2.1年，平均（1.16±0.84）年;病理分型：Ⅳ型13例，Ⅴ型10例，Ⅴ+Ⅲ型4例，Ⅴ+Ⅳ型2例;SLEDAI評分13～21分，平均（17.12±1.98）分。研究組女17例，男12例;年齡25～62歲，平均（41.19±12.97）歲;SLE病程0.5～4.1年，平均（2.28±1.29）年;LN病程0.1～2.0年，平均（1.14±0.81）年;病理分型：Ⅳ型12例，Ⅴ型11例，Ⅴ+Ⅲ型5例，Ⅴ+Ⅳ型1例;SLEDAI評分13～20分，平均（17.05±2.01）分。兩組性別、病程、年齡、病理分型、SLEDAI評分等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可進行對比研究。

1.2 入選標準

納入標準：（1）符合LN診斷標準[6];（2）血肌酐<265.2 μmol/L;（3）24 h尿蛋白定量>1.5 g;（4）知情同意本研究;（5）SLEDAI評分>12分。排除標準：（1）空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L;（2）納入研究前3個月內采用大劑量甲強龍、環(huán)孢素A、他克莫司、CTX及MMF治療者;（3）妊娠期及哺乳期女性。

1.3 藥物

霉酚酸酯由杭州中美華東制藥有限公司生產，規(guī)格250 mg，國藥準字H20052083;他克莫司由杭州中美華東制藥有限公司生產，規(guī)格1 mg，國藥準字H20084514;甲強龍由Pfizer Manufacturing Belgium NV生產，規(guī)格500 mg，進口注冊號H20130303;潑尼松由浙江仙琚制藥股份有限公司提供，規(guī)格5 mg，國藥準字H33021207;環(huán)磷酰胺由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，規(guī)格200 mg，國藥準字H32020857。

1.4 治療方法

研究組采用激素聯(lián)合MMF及他克莫司治療，激素用法：首先采用甲強龍靜脈沖擊治療，0.5 g/d，3 d后改為口服潑尼松，初始劑量為0.6～0.8 mg/（kg·d），治療6周后，每周減藥量5 mg/d至20 mg/d后，減藥量2.5 mg/d至10 mg/d進行維持治療。MMF用法：甲強龍靜脈沖擊治療后第1天開始服用，0.5 g/d，1次/12 h，7 d后藥量增至1 g/d，1次/12 h;若用藥期間出現(xiàn)血白蛋白<20 g/L或基礎血肌酐上升，則將藥量減為0.75 g/d，上述指標恢復正常后藥物劑量恢復為1 g/d。他克莫司用法：甲強龍靜脈沖擊治療后第1天開始服用，2 mg/d，1次/12 h，7 d后藥量增至4 mg/d，1次/12 h。連續(xù)治療6個月。對照組采用激素聯(lián)合CTX，激素治療同研究組;甲強龍靜脈沖擊治療后第3天開始采用CTX，靜脈滴注10～16 mg/kg CTX+0.9%氯化鈉注射液250 mL，治療1次，以后每間隔4周用藥1次。連續(xù)治療6個月。兩組均于治療6個月后進行療效判斷及相關指標評估。

1.5 療效判斷標準

統(tǒng)計兩組治療效果，完全緩解：血肌酐水平正?；蛟龈叻取芑A值15%，血白蛋白>35 g/L，未出現(xiàn)活動性尿沉渣，且24 h尿蛋白定量≤0.4 g;部分緩解：血肌酐水平正常或增高幅度≤基礎值15%，血白蛋白>30 g/L，24 h尿蛋白定量降低50%，且≤3 g;未達上述標準為無效?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%[7]。

1.6 觀察指標

入院時及療程結束時分別抽取空腹靜脈血，離心后以酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、IL-13、IL-18水平，以流式細胞術對Th1、Th2、Th1/Th2水平予以測定，以免疫透射比濁法測定兩組免疫功能指標，包括IgA、IgG。統(tǒng)計兩組不良反應。

1.7 統(tǒng)計學方法

通過SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進行分析，以（±s）表示計量資料，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以[n（%）]表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結? 果

2.1 兩組治療效果比較

治療總有效率研究組（93.10%）高于對照組（68.97%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組血清白細胞介素水平變化比較

兩組IL-6、IL-13、IL-18水平治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組IL-6、IL-13、IL-18水平較治療前下降（P<0.05），且研究組低于對照組（P<0.001）。見表2。

2.3 兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平比較

兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組Th2水平低于治療前，Th1、Th1/Th2水平高于治療前（P<0.05），且研究組Th2水平低于對照組，Th1、Th1/Th2水平高于對照組（P<0.001）。見表3。

2.4 兩組免疫功能指標水平變化比較

兩組IgA、IgG水平治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組治療后IgA、IgG水平較治療前降低（P<0.05），且研究組低于對照組（P<0.001）。見表4。

2.5 兩組不良反應比較

不良反應發(fā)生率研究組（17.24%）與對照組（24.14%）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討? 論

SLE為累及多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病類型，多種致病因素可經以下途徑損害腎臟，引發(fā)LN：（1）免疫應答調節(jié)紊亂，致使免疫復合物及抗體大量生成，且無法下調，進而造成骨髓、皮膚、腎臟等器官組織受損;（2）B細胞受T細胞作用生成免疫復合物及損傷性抗體[8～9]。因此，禤曉燕等[10]指出，LN不僅為免疫復合物疾病，且具有復雜的細胞免疫發(fā)病機制，并受B細胞及T細胞雙重影響。

IL-6可參與、維持B細胞高活性狀態(tài)的自分泌途徑，促使腎臟系膜細胞增多及基質增生。IL-18為Th1細胞重要類型，具備多種生物學功能的一種細胞因子類型，在細胞免疫所介導的免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，可提升自然殺傷細胞（NK）及細胞毒性T淋巴細胞（CTL）含量，促使外周血單個核細胞生成干擾素-γ，而干擾素-γ為造成LN組織損傷的主要因子類型，因此IL-18極可能在LN發(fā)病及進展中具有重要作用，降低其免疫反應利于提高LN治療效果[11～12]。而IL-13主要在體液免疫介導的自身免疫性疾病中廣泛參與，屬Th2細胞類型，其能對中性粒細胞、單核巨噬細胞分泌炎癥細胞因子產生抑制作用，以此產生抗炎功效。錢姝屹[13]及MOK[14]等研究發(fā)現(xiàn)，LN患者血清中IL-6、IL-13、IL-18表達水平均顯著增高，其原因可能是IL-6、IL-18致使LN患者體內促炎因子大量生成，啟動對應抗炎機制，而IL-13含量增多則可產生減輕IL-6、IL-18損傷的效果。本研究結果顯示，治療后研究組治療效果、IL-6、IL-13、IL-18及Th1、Th2、Th1/Th2、IgA、IgG水平均優(yōu)于對照組，表明激素聯(lián)合MMF及他克莫司治療LN效果優(yōu)于激素+CTX，可改善血清細胞因子水平及機體免疫功能，提高治療效果。

CTX于20世紀80年代便在臨床得到應用，屬細胞周期非特異性烷化劑，能有效抑制B淋巴細胞及T淋巴細胞增殖，且能緩解淋巴母細胞對抗原刺激產生的反應，以此調節(jié)免疫球蛋白表達情況，對抗體生成及有絲分裂原所介導的免疫球蛋白生成予以抑制。但趙文喜[15]、IZUMI[16]等研究表明，環(huán)磷酰胺不良反應發(fā)生率較高，且15%左右患者對其缺乏敏感性。朱鐵錘[17]研究結果顯示，采用CTX患者感染、粒細胞減少及胃腸道反應發(fā)生率分別高達39.39%、6.06%、33.33%。而趙娟等人[18]采用多靶點對患者治療后取得了良好效果。MMF為抗真菌及抗細菌常用藥物，可對淋巴細胞鳥嘌呤合成途徑產生選擇性抑制作用，并阻止抗體生產，抑制血管炎。而他克莫司屬新型免疫抑制劑，可對T細胞介導的IL-2轉錄進行抑制，減少Th2細胞分泌量，且具有抑制B細胞、抗增殖功效。夏夢迪等[19]研究證實，他克莫司可迅速緩解蛋白尿，且患者治療后疾病復發(fā)率較低。MEHTA等[20]研究顯示，患者經他克莫司治療后平均尿蛋白定量顯著減少，且血清白蛋白水平及補體均明顯增高，而經CTX治療的患者血清白蛋白水平雖有所增高，但仍未達到正常水平。此外，張勇等人[21]指出，他克莫司能降低LN疾病活動指數(shù)，提高血清補體含量，而重癥LN患者多出現(xiàn)大量免疫復合物形成，內皮細胞損傷較嚴重，且多出現(xiàn)小動脈血栓、新月體形成、節(jié)段性絆壞死，經CTX難以取得理想療效，而聯(lián)合具備調節(jié)內皮細胞功能的MMF可有效提高LN治療效果。另從本研究結果可知，研究組不良反應發(fā)生率略低于對照組，提示激素聯(lián)合MMF及他克莫司方案不僅能在LN臨床治療中取得良好療效，且安全性較為可靠，對改善預后具有重要意義。

綜上所述，激素聯(lián)合霉酚酸酯和他克莫司治療狼瘡性腎炎可改善患者免疫功能，下調IL-6、IL-13及IL-18表達，且具有安全性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-05-13）

（編輯：王琳葵 潘明志）