張 琴 繆紅軍

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（江蘇南京 210008）

高三酰甘油血癥性胰腺炎（hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP）是由于血脂代謝異常導(dǎo)致嚴重高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)，進而引起急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)發(fā)生的一種臨床疾病。隨著國民生活飲食習(xí)慣的改變，HTGP發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其病情相對危重、發(fā)展迅速、臨床并發(fā)癥較多，易于發(fā)生多器官功能障礙，具有較高的病死率[1]。HTGP多見于成人，而在兒童群體中發(fā)病率較低，因此兒科臨床醫(yī)師對HTGP的認識往往不足，容易造成漏診誤診。兒童HTGP在病因、治療等方面有其自身特點。

1 兒童HTGP的病因

血清三酰甘油(triglycerides，TG)異常升高可導(dǎo)致AP，但目前尚沒有明確誘發(fā)AP的TG閾值。研究顯示，當(dāng)血清TG>5.65 mmol/L時與胰腺炎風(fēng)險增加相關(guān)；血清TG>11.3 mmol/L時，被認為是AP的重大危險因素。當(dāng)血清TG在11.3 mmol/L或22.60 mmol/L時，AP的發(fā)生風(fēng)險分別為5%和10%～20%[2]。根據(jù)TG升高程度可將兒童和青少年HTG分類如下[3]（表1）。

表1 兒童青少年HTG分類(mmol·L-1)

根據(jù)引起脂蛋白代謝異常的病因?qū)TG分為原發(fā)性和繼發(fā)性HTG。

1.1 原發(fā)性HTG

原發(fā)性HTG是由于基因缺陷導(dǎo)致TG的合成或分解異常致血TG顯著升高。根據(jù)Frederickson分類，高脂血癥被分為5型。其中Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高脂血癥更傾向于發(fā)生HTGP[4]。

Ⅰ型高脂血癥，又稱家族性乳糜微粒血癥，是一種罕見的遺傳性疾病。遺傳方式為常染色體隱性遺傳。目前明確的基因缺陷為LPL、APOC 2、APOA 5、LMF1及GP1HBP1。其中以脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)缺陷為最常見的基因缺陷方式。LPL 是TG 代謝的關(guān)鍵酶，其基因缺陷可導(dǎo)致嚴重HTG。而APOC2、APOA5、LMF1及GP1HBP1作為脂蛋白脂肪酶的輔因子和促成熟蛋白，基因變異同樣會引起嚴重HTG 和乳糜微粒血癥。Ⅰ型高脂血癥在嬰兒期和幼兒期即可出現(xiàn)臨床癥狀。表現(xiàn)為發(fā)疹性黃瘤、視網(wǎng)膜脂血癥和自發(fā)性胰腺炎[5]。

Ⅳ型高脂血癥患者由于極低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，VLDL）的產(chǎn)生增加或分解代謝減少，致循環(huán)中VLDL濃度增加，血TG水平常在2.82～ 11.30 mmol/L之間。V型高脂血癥表現(xiàn)為VLDL和乳糜微粒產(chǎn)生增加?；颊叩腡G水平常超過11.30 mmol/L（類似于Ⅰ型高脂血癥）。Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均為常染色體顯性遺傳，目前突變基因位點尚不清楚。患者常有家族史，如心血管疾病史和/或胰腺炎史。一般在成年后才出現(xiàn)臨床癥狀，但如果存在繼發(fā)因素，如兒童期肥胖、糖尿病或藥物使用等可致其在青少年期即出現(xiàn)臨床 表現(xiàn)。

1.2 繼發(fā)性HTG

兒童繼發(fā)性HTG的常見病因包括控制不良的糖尿病、肥胖、甲狀腺功能減低癥和藥物（雌激素、利尿劑、蛋白酶抑制劑、抗精神病藥）使用等[4]。單獨繼發(fā)因素并不是AP的危險因素，但繼發(fā)性因素作用于有基礎(chǔ)血脂異常的患者可導(dǎo)致TG顯著升高，進而誘發(fā)AP發(fā)生。因此，發(fā)生嚴重HTG的個體通常既有原發(fā)性遺傳缺陷，又有繼發(fā)性危險因素存在。

2 HTGP的發(fā)病機制

富含TG 的脂蛋白（乳糜微粒和VLDL）在胰腺血管床中被水解產(chǎn)生大量游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)。FFA自聚集成具有洗滌劑性質(zhì)的膠束結(jié)構(gòu)。這些有毒結(jié)構(gòu)對血管內(nèi)皮細胞和腺泡細胞造成損傷，從而導(dǎo)致局部缺血和酸中毒。在酸性環(huán)境下胰蛋白酶原激活加速，從而加重了胰腺腺泡細胞的自身消化，進而導(dǎo)致AP的發(fā)生。同時大量乳糜微粒可導(dǎo)致血液黏滯度增加，血流緩慢甚至形成微血栓,最終導(dǎo)致胰腺組織細胞缺血、壞死最終觸發(fā)AP[5]。此外，HTGP 的發(fā)病還可能與免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激有直接關(guān)系[7]。

3 HTGP的診斷

首先明確AP的診斷，然后確定AP的病因是否為HTG，最后應(yīng)尋找患者HTG的原因，即原發(fā)或繼發(fā)性HTG。當(dāng)患兒血清TG 水平≥11.3 mmol/L 或成乳糜樣血清時強力支持HTG 是AP 的病因；血清TG 水平在5.65～11.3 mmol/L時，應(yīng)高度懷疑HTG是AP的病因，特別是在沒有其他可引起AP病因的情況下[3]。需要指出的是，應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)檢測AP患者血清TG水平，因為在患者禁食狀態(tài)下，富含TG 的乳糜微粒進入血液循環(huán)后會被代謝，24h后檢測的TG可顯著低于發(fā)病時的TG水平；其次，低熱量的靜脈輸液會阻斷肝臟合成VLDL，導(dǎo)致血清TG水平降低。因此，如果患者發(fā)病后沒有及時檢測TG，可能會造成漏診誤診。

4 HTGP的臨床表現(xiàn)

HTGP 除了具有AP的臨床表現(xiàn)如：典型急性腹痛，惡心、嘔吐及典型CT 改變外，也有其自身特點。①血脂顯著升高。HTGP 最為特征表現(xiàn)為TG>11.3 mmol/L 或外觀見“乳糜樣血清”。②病情易重癥化。HTGP 患者易發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征和持續(xù)性器官衰竭[8-10]。③易復(fù)發(fā)。研究顯示32%的HTGP 患者會發(fā)生復(fù)發(fā)性胰腺炎，尤其是血清TG 水平未控制、血糖控制不佳的患者容易復(fù)發(fā)[10]。④假性胰酶(血淀粉酶、脂肪酶)正常。研究顯示50%以上的HTGP 患者入院時血淀粉酶和脂肪酶水平正?；蚪咏！？赡芘cTG 干擾淀粉酶和脂肪酶的活性檢測有關(guān)[11]。⑤假性低鈉血癥。由于高濃度的TG取代血漿中的鈉所致，通過快速離心去除血脂或在分析時加入脂肪酶制劑可檢測出實際的血鈉值[11]。

5 HTGP的治療

HTGP的基本治療包括禁食、抑制胰腺分泌、積極液體復(fù)蘇、鎮(zhèn)痛治療及降脂治療，重癥患者給予重癥監(jiān)護和器官支持。禁食期間給予不含脂肪乳劑的腸外營養(yǎng)液[12]。視患者臨床癥狀緩解程度逐漸過度至腸內(nèi)無脂飲食[13]。由于血TG水平與HTGP病情嚴重程度呈正相關(guān)，因此，積極降脂治療可減輕患者的臨床癥狀，改善預(yù)后。降脂目標(biāo)為將血清TG濃度盡快降低至 5.65 mmol/L以下。

5.1 禁食

禁食可減少食物來源的乳糜微粒，而血清中現(xiàn)有的乳糜微粒則在LPL作用下逐漸被清除，從而使血TG水平顯著降低。

5.2 胰島素

胰島素可以提高脂蛋白脂肪酶活性，從而增加乳糜微粒和VLDL的降解[13]。單獨靜脈輸注胰島素可將TG降低達40%[14]，如聯(lián)合禁食可在24小時內(nèi)將血TG降低達80%以上[15]。Inayat 等[16]收集并分析了34例HTGP患者經(jīng)胰島素治療的臨床數(shù)據(jù)，顯示在經(jīng)過3～5天胰島素治療后患者臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，血TG 水平顯著下降。胰島素給藥方式除靜脈連續(xù)輸注外也可以使用皮下注射，但連續(xù)輸注方法更便于調(diào)節(jié)胰島素劑量。胰島素輸注同時可以與葡萄糖一起維持血糖正常。最近一項回顧性研究顯示強化胰島素治療、非強化胰島素治療與血漿置換在降脂治療方面具有相同療效，且并發(fā)癥少于血漿置換[17]。胰島素針對HTGP的降脂治療可以采用單一治療[18]，也可以聯(lián)合血漿置換治療。而目前正在進行的一項前瞻性多中心隨機對照研究（Bi-TPAI）比較了胰島素與血漿置換在HTGP中作用，將更有力的證實胰島素降脂作用[19]。

5.3 血漿置換

血漿置換（plasma exchange，PE）可快速清除血漿中TG，從而降低FFA的生成，進而減少對胰腺的進一步損害。Gavva等[20]回顧性分析了13例經(jīng)PE治療的HTGP患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)1次PE治療后TG下降84%，且平均住院時長明顯低于其他文獻報道的未經(jīng)PE治療的患者住院時長。而一項系統(tǒng)綜述顯示，大多數(shù)HTGP患者經(jīng)1～2次PE后血清TG平均下降85.4%，伴有臨床癥狀或?qū)嶒炇抑笜?biāo)的改善，但不能降低患者病情嚴重程度[21]。一項對既往未進行PE的HTGP回顧性研究顯示，與文獻中使用PE治療的患者相比，未接受PE治療的HTGP患者的預(yù)后無顯著差異[22]。目前關(guān)于PE的降脂作用多來自于小樣本研究結(jié)果，缺乏大規(guī)模RCT研究支持；且血漿置換價格昂貴，操作復(fù)雜，存在深靜脈血栓形成和出血可能。因此美國血液凈化協(xié)會僅把HTGP 劃為PE的Ⅲ類適應(yīng)證，即無證據(jù)表明PE是治療HTGP的最佳方案，但可以個體化選擇使用[23]。目前建議對伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征、乳酸酸中毒等重度HTGP患者進行PE。

5.4 肝素

肝素能夠使附著到內(nèi)皮細胞的LPL釋放入血，同時還具有一定的纖溶和抗血栓作用，可降低血液黏稠度并使胰腺的微循環(huán)得到改善。但已證實肝素僅引起短暫的LPL活性增加，長期使用可致LPL耗竭，使TG水平反彈[2]。因此，目前對于肝素的使用存在爭議，通常不建議使用肝素治療重度HTGP。

5.5 藥物降脂治療

常用降脂藥物有貝特類、煙酸、Ω-3 脂肪酸及他汀類藥物，其中他汀類藥物主要降低膽固醇，對TG作用較弱。目前無經(jīng)FDA批準可用于兒童和青少年的降脂藥物。貝特類藥物是治療HTG的一線藥物，但缺乏兒童安全性和有效性數(shù)據(jù)[13]。在患有HTG的成年患者中，貝特類藥物可使血TG濃度降低40%～60%[24]。但貝特類藥物可引起膽固醇結(jié)石的形成。因此，腎功能不全和膽囊疾病的患者禁忌使用貝特類藥物。Ω-3脂肪酸作為降脂治療的輔助用藥，其可以減少VLDL分泌，并增強乳糜微粒的代謝。Ω-3脂肪酸可將TG水平降低20%～50%[5]。煙酸可使成年人的血TG 水平降低5%～40%[5]。其主要不良反應(yīng)是面色潮紅，目前不推薦兒童使用。Christian等[25]分析兒童降脂藥物使用情況，發(fā)現(xiàn)在12～19 歲年齡組患者中血TG 在1.69～ 5.64 mmol/L 范圍內(nèi)時有2.5%使用了降脂藥物，在TG>5.65 mmol/L時有16%使用降脂藥物；在5～11歲年齡組中均未給于降脂藥物；其中最常使用的降TG藥物是貝特類，其次是他汀類和Ω-3脂肪酸。因此，建議兒童HTG和HTGP的藥物降脂治療應(yīng)在脂質(zhì)專家指導(dǎo) 下使用。

綜上，HTGP在兒童群體發(fā)病相對較低。兒科醫(yī)師對該病的認識不足以及未進行及時的相關(guān)檢查使得對該病容易造成漏診和誤診。HTGP的治療關(guān)鍵在于迅速降低血TG水平。胰島素作為降脂治療具有簡單、安全、有效及治療成本低的優(yōu)勢。而血漿置換在HTGP中的作用尚需要更進一步證據(jù)支持。由于目前尚無批準可用于兒童的降脂藥物，兒童患者需在專業(yè)脂質(zhì)專家指導(dǎo)下酌情使用。