王 亮 綜述 沈永明 審校

天津市兒童醫(yī)院檢驗科（天津 300074）

多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatorys yndrome in children，MIS-C）首次于2020 年4 月26日報道[1]，臨床表現(xiàn)類似川崎?。↘awasaki disease，KD）且合并多器官功能損害，其中部分患兒存在著與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）直接或者間接的聯(lián)系。MIS-C 病情危重，一旦發(fā)病，可在短時間內快速進展并惡化。研究發(fā)現(xiàn)，MIS-C在美國和英國的病死率可達2%[2-3]，遠遠高于COVID-19 患兒約0.2%的粗病死率[4]。盡管國內目前沒有MIS-C 相關病例報道，這得利于疫情防控的平穩(wěn)有序，但也警示對于SARS-CoV-2 感染的常態(tài)化防控仍是重中之重。目前M I S-C 的治療主要依據(jù)KD 或COVID-19 成人患者的治療指南，包括支持、抗炎和對癥治療。本文重點敘述MIS-C 的鑒別診斷，發(fā)病機制和治療相關研究 現(xiàn)狀。

1 MIS-C的定義

目前已報道的MIS-C 主要見于英國、意大利、美國、法國和瑞士，而這些地區(qū)都受到SARS-CoV-2 大流行的影響，并且MIS-C病例數(shù)逐漸增多。值得注意的是，兒童COVID-19 的重癥病例多見于1 歲以下或者有基礎疾病者[5]，并且多數(shù)有呼吸道癥狀，病情較成人輕。但MIS-C患兒主要為既往健康的兒童和青少年[6]，其呼吸道癥狀少見，主要為全身多系統(tǒng)損害。多數(shù)MIS-C 患兒病情危重，約80%患兒需收入重癥監(jiān)護室[7]。目前國際上關于MIS-C的初步診斷標準有3 種[8-10]。世界衛(wèi)生組織的判斷標準：①年齡<19 歲；②持續(xù)3 天及以上的發(fā)熱；③至少有2 種伴隨癥狀，皮疹或雙側非膿性結膜炎或黏液皮炎癥狀、低血壓或休克、心血管功能障礙、凝血病、腹瀉及嘔吐或腹痛；④炎癥標志物升高，如紅細胞沉降率，C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）或降鈣素原（procalcitonin，PCT）等；⑤排除微生物引起的炎癥；⑥COVID-19相關證據(jù)。美國疾病控制與預防中心的初步診斷標準：年齡<21歲；體溫>38.0 ℃且≥24小時或主觀自覺發(fā)熱≥24 小時；3 個及以上器官受累；COVID-19 相關證據(jù)。英國皇家兒童健康學院初步診斷標準：兒童（未明確年齡界限）；持續(xù)發(fā)熱；單個或多個器官損害；不需要COVID-19接觸或感染證據(jù)。盡管診斷標準尚未完全統(tǒng)一，但對于有COVID-19接觸或感染的患兒仍是關注重點。

2 MIS-C和KD鑒別

盡管MIS-C 患兒可以出現(xiàn)典型的KD 癥狀，但兩者存在一定的差異。KD 是一種常見的兒童全身性血管炎綜合征，主要累及皮膚黏膜和心血管損傷，發(fā)病率最高的是日本、韓國和中國臺灣[11]。而MIS-C主要為多系統(tǒng)多器官損害，包括循環(huán)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、消化道或神經(jīng)系統(tǒng)等，主要發(fā)病人群為非西班牙裔黑人、西班牙裔或拉丁裔，主要出現(xiàn)于歐美國家。這一現(xiàn)象提示MIS-C 的發(fā)生可能與種族和遺傳易感性相關。KD 與MIS-C 的發(fā)病年齡不同，KD 多見于5 歲以下嬰幼兒，其中以6～12月齡嬰兒最多；而MIS-C主要見于6～15 歲兒童[12]。MIS-C 和KD 的實驗室炎癥標志物存在差異，與KD相比，MIS-C的白細胞計數(shù)，中性粒細胞計數(shù)明顯升高，鐵蛋白水平升高約3 倍，而淋巴細胞計數(shù)降低，血小板計數(shù)減少或正常；MIS-C的促炎標志物水平升高更明顯，如CRP、IL-6和PCT，反映MIS-C 的炎癥反應更強烈[3,13-14]。干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）是一種與KD無關的細胞因子，但在SARS-CoV-2 感染以及MIS-C 中明顯升高[15]。IFN-γ 是否能夠成為診斷或病情進展的標志物需要進一步研究。MIS-C患兒的心肌指標N末端前腦鈉肽明顯高于KD患兒，肌鈣蛋白水平是KD患兒的4倍[3]；并且MIS-C 的心功能障礙發(fā)生率顯著升高，需要血管加壓藥物或活性藥物支持的患兒比例更高[6]。此外，KD 病原學研究證實其發(fā)病與病毒、細菌或支原體感染有關，而MIS-C主要發(fā)現(xiàn)于SARS-CoV-2廣泛流行的區(qū)域，多數(shù)具有COVID-19相關證據(jù)或有相關流行病史。目前SARS-CoV-2與KD是否具有一定關聯(lián)尚未闡明，上述指標可以作為MIS-C的預警因子有助于疾病的診斷，臨床工作中要加以重視。

3 MIS-C發(fā)病機制

關于MIS-C 的致病機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，MIS-C 發(fā)病高峰時間較當?shù)谻OVID-19 發(fā)病高峰滯后約4～5周，其延遲時間與獲得性免疫應答時間相吻 合[2]，提示MIS-C可能是病毒感染后的異常免疫反應。部分MIS-C患兒SARS-CoV-2的RT-PCR檢測結果為陽性，部分可檢測到SARS-CoV-2相關抗體[7,16]，更加說明MIS-C與SARS-CoV-2感染密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，部分COVID-19患者體內發(fā)生細胞因子風暴，并伴隨嚴重的免疫功能損傷[17]。研究發(fā)現(xiàn)，MIS-C 的血清炎癥因子水平明顯升高，如IL-4、IL-6、IL-12/IL-23、IL-1β、TNF-β和鐵蛋白水平等[18]。因此，當機體感染SARS-CoV-2后產生大量的細胞因子和趨化因子，細胞因子會激活更多的免疫細胞和釋放大量的信號因子清除病毒，這種正反饋機制在清除病毒的同時也造成炎癥反應，引起過度免疫反應就成為細胞因子風暴，結果病毒未被完全清除，反而引起全身炎癥反應、多器官功能衰竭，甚至導致死亡。研究顯示，病毒載量和/或宿主遺傳差異致使機體對抗SARS-CoV-2病毒感染的IFN效應時間發(fā)生改變是引起MIS-C的主要原因[19]。IFN 效應具有抗病毒、抗腫瘤以及免疫調節(jié)的作用。當病毒載量較低時，IFN 效應激活并有助于病毒清除，出現(xiàn)輕度感染。當病毒載量高和/或遺傳因素差異，病毒高滴度可以延遲干擾素效應，且細胞因子風暴發(fā)生早于機體適應性免疫，導致機體抗病毒能力降低以及炎癥反應失調。這些研究提示MIS-C可能由SARS-CoV-2感染后的異常免疫炎癥引起，或許導致MIS-C的直接兇手并非病毒，而是病毒感染后人體自身的高免疫應答狀態(tài)。

MIS-C的發(fā)病機制還可能與SARS-CoV-2病毒感染導致血管內皮損傷有關。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2能夠侵及內皮細胞，導致內皮細胞損傷和血栓形 成[20]。SARS-CoV-2與SARS具有親緣性，并且進入細胞的方式與SARS 一樣，使用同一受體-血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[21]。ACE 2 受體廣泛分布于肺、腎、心、腸道等器官的內皮細胞，而MIS-C 是一種多器官炎癥綜合征，其中50%～90%出現(xiàn)消化道癥狀，53%～80%心臟受累，21%～70%呼吸道癥狀，22%～52%急性腎損傷，62%～76%肝損傷，提示MIS-C 多器官損傷可能與病毒感染所致的內皮損傷有關。但也有研究發(fā)現(xiàn)，僅59%的MIS-C 患兒病毒RT-PCR 陽性，故MIS-C的多器官損傷由病毒直接損傷所致的理論仍有待商 榷[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 感染患者血漿中的中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）明顯增加，而有呼吸衰竭表現(xiàn)的患者NETs濃度更高[22]；還在COVID-19尸檢的微血管血栓中發(fā)現(xiàn)部分退化性中性粒細胞，而這些結構成分與NETs一致[23]。NETs是受病原體刺激產生的，由 DNA骨架、組蛋白、顆粒成分以及胞漿蛋白組成的網(wǎng)狀物。研究報道，血管內的NETs能夠誘捕血小板，隨后活化的血小板誘導內皮損傷造成血流障礙，并且對纖維蛋白沉積和血栓穩(wěn)定起到三維支架的作用[24]。而MIS-C的D-二聚體和纖維蛋白原高水平則提示凝血級聯(lián)反應的激活和血栓前狀態(tài)。以上提示NETs與MIS-C之間可能存在某種潛在聯(lián)系，值得進一步研究。

4 MIS-C治療與藥物管理

目前尚無公認的MIS-C的治療指南。治療原則主要以支持治療、抗炎治療和對癥治療為主。因早期不能排除細菌性感染，可適當應用抗生素，但應盡量避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，加強細菌學監(jiān)測。由于多數(shù)MIS-C患兒病情危重，須盡快收入重癥監(jiān)護室治療。

若診斷是COVID-19 相關的KD 樣或MIS-C 表現(xiàn)，可予以有效的KD治療方案。研究提出，COVID 19重癥患者可依據(jù)病情早期酌情以0.25 g/(kg·d)使用靜脈滴注丙種球蛋白（IVIG），療程為3～5 天[25]。而對于患有MIS-C或KD樣表現(xiàn)（鐵蛋白>700 ng/mL，CRP>30 g/dL，或多系統(tǒng)器官衰竭或心臟受累）的COVID-19 患兒，可接受IVIG 2 g/kg，聯(lián)用阿司匹林80～100 mg/(kg·d)治療[26]。對于存在較高風險的患兒，如年齡較小，出現(xiàn)KD休克綜合征、CRP>130 g/dL或冠狀動脈瘤者，推薦IVIG聯(lián)合甲基強的松龍治療。因此IVIG應用于MIS-C治療的同時更需要輔助激素或者其它藥物聯(lián)合治療。事實上大約10%的KD患兒在初次使用IVIG后無反應[27]。這種對初次IVIG產生抵抗的現(xiàn)象同樣出現(xiàn)于MIS-C的治療過程中。研究顯示，首次應用IVIG 治療無反應的MIS-C 患兒，可再次應用大劑量IVIG或選用TNF-α拮抗劑（如英夫利昔單 抗）[26]。但最新研究提出[28]，無論COVID-19 患者是否具有MIS-C癥狀，都應使用IVIG治療，但其實際應用價值有待進一步研究證實。

MIS-C 患兒心肌酶學指標N 末端前腦鈉肽和/或肌鈣蛋白明顯升高，提示心肌細胞損傷。部分MIS-C患兒出現(xiàn)心律失常，心室功能障礙，冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤。因此，MIS-C 患兒需行超聲心動圖評估和每日心電圖監(jiān)測。尤其對于冠狀動脈Z 評分≥2.5的患兒應行超聲心動圖檢查，以預防冠狀動脈瘤發(fā)生。多數(shù)MIS-C患兒存在低血壓表現(xiàn)。如果患兒具有低血壓休克的表現(xiàn)，要進行補液治療，并在給予膠體液或晶體液的同時監(jiān)測生命體征[29]。必要時還需要應用血管活性藥物收縮血管，提升血壓。腎上腺素是MIS-C 低血壓休克首選的一線治療，如果休克持續(xù)，則加用去甲腎上腺素。對于嚴重心肌功能障礙的患兒，可酌情應用多巴酚丁胺[30]。同時，應注意避免過量補液，以免心腎負擔過重。在嚴重心血管功能障礙的情況下，需考慮進行體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治療[7,21]。對于表現(xiàn)出凝血功能障礙的患兒，應給予抗凝治療（包括低劑量阿司匹林、肝素或低分子 肝素和輸注血漿等血 制品）。

此外，瑞德西韋是一種病毒RNA 依賴性RNA 聚合酶的抑制劑。研究報道，瑞德西韋能夠有效縮短有下呼吸道感染癥狀的COVID-19 住院患者的恢復時間[31]。瑞德西韋和磷酸氯喹聯(lián)用在細胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2 感染[32]。但也有研究顯示，瑞德西韋在MIS-C 治療中的作用有限[33]。瑞德西韋作用機制是抑制病毒復制，而部分MIS C 患者病毒RTPCR 檢測為陰性。因此，若MIS-C 患兒SARS-CoV-2的RT-PCR檢測結果陽性，且病情危重，可以考慮使用瑞德西韋治療[34]。IL-6受體的單抗類藥物，托珠單抗是針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體。有報道1例表現(xiàn)為多器官功能障礙的MIS-C 患兒應用托珠單抗和糖皮質激素治療后，臨床癥狀得到改善，炎癥標志物水平恢復正常[35]。TNF-α 拮抗劑，英夫利昔單抗具有抗TNF-α 活性，對免疫細胞的直接細胞毒性和誘導T 細胞凋亡的作用。有報道1例表現(xiàn)為潰瘍性結腸炎的MIS-C 患兒應用英夫利昔單抗治療后預后 良好[36]。

大多數(shù)MIS-C患兒愈后良好，但由于MIS-C的后遺癥尚不明確，所有MIS-C患兒需要進行定期隨訪復查，特別是表現(xiàn)心臟受累的患兒[37]。

綜上，MIS-C是表現(xiàn)為多器官多系統(tǒng)損傷的綜合癥。盡管尚無統(tǒng)一診斷標準，但越來越多的報道指向其與SARS-CoV-2病毒相關，對于具有COVID-19相關證據(jù)或有相關流行病學史的患兒需重點關注，及時診斷。我國尚未明確報道MIS-C病例，這與我國疫情防控措施緊密相關。MIS-C的流行病學、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特點、鑒別診斷、發(fā)病機制及治療要點需要進一步的研究和探索。