周朱瑛 吳 靜 張智杰 徐丹鳳綜述 李 玲 審校

1.杭州市兒童醫(yī)院內(nèi)一科（浙江杭州 310014）；2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院 上海新華兒童醫(yī)院兒神經(jīng)內(nèi)科（上海 200092）

持續(xù)性部分性癲癇（epilepsia partialis continua，EPC）是一種由于大腦皮層神經(jīng)元異常過度或同步化放電，導(dǎo)致規(guī)律或無規(guī)律的局限性、持續(xù)性肌肉收縮的局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)[1]。EPC肌肉抽搐間隔時(shí)間不超過10 s，抽搐發(fā)作持續(xù)1 h 至數(shù)十年不等，感染、疲勞、刺激可加重，休息、睡眠、鎮(zhèn)靜可緩解[2]。目前關(guān)于EPC的報(bào)道基本上是基于整個(gè)人群的分析，而兒童和成人EPC在病因上有很大區(qū)別，所以有必要將國內(nèi)外關(guān)于兒童EPC 的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)和綜述，以提高對(duì)EPC的認(rèn)識(shí)，從而能及早明確診斷，并制定有效的治療 方案。

1 EPC定義

1894年俄國神經(jīng)病學(xué)家Kozhevnikov首次報(bào)道了以EPC為臨床特征的病例，并命名為“Kozhevnikov癲癇（或綜合征）”。2001 年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）將EPC 定義為一種癲癇發(fā)作類型。2015 年ILAE 將其歸于局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇持續(xù)狀態(tài)[3-4]。

2 EPC病因

了解兒童EPC的病因，對(duì)疾病的診治和預(yù)后至關(guān)重要。回顧分析2005 年至2015 年在全國性兒童癲癇中心被診斷為EPC的57例患兒顯示，EPC病因包括免疫相關(guān)疾?。?3.9%）、先天性代謝缺陷（24.6%）、局灶性病變（17.5%）和未知（14.0%）；免疫性疾病以Rassmussen腦炎（RE）為主（40.4%），代謝性疾病以線粒體疾病為主（19.30%）[5]。其他學(xué)者對(duì)EPC患兒的病因分析結(jié)果與前者一致[6-7]。

2.1 EPC與免疫性因素

2.1.1 RE RE 是一種少見的以單側(cè)大腦皮質(zhì)炎癥為病理特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為難治性癲癇（約半數(shù)出現(xiàn)EPC）、進(jìn)行性神經(jīng)和認(rèn)知功能惡化。RE在兒童EPC病因中占21.57%～55.56%[6-7]。RE患兒腦電圖從最初的正常腦電圖到出現(xiàn)持續(xù)高波幅δ波活動(dòng)、頻繁癲癇樣放電。62%患兒在發(fā)作后可出現(xiàn)對(duì)側(cè)半球獨(dú)立的發(fā)作間期腦電活動(dòng)異常，這可作為認(rèn)知能力下降的標(biāo)志[8]。其MRI主要表現(xiàn)為進(jìn)行性單側(cè)局灶性皮質(zhì)或半球萎縮[6,9]。RE 患兒頭顱PET/CT 掃描結(jié)果提示病變主要累及一側(cè)大腦[10]。對(duì)于高度懷疑RE的患兒可以考慮腦活檢[8]。

2.1.2 自身免疫性腦炎（AIE）AIE 是EPC 免疫學(xué)病因的組成部分，可能的免疫學(xué)機(jī)制為腦部免疫炎癥損傷的積累導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)（如EPC）、進(jìn)行性腦病、運(yùn)動(dòng)及精神癥狀。同時(shí)EPC等癲癇持續(xù)狀態(tài)可以進(jìn)一步加劇免疫炎癥反應(yīng)，降低癲癇閾值，形成惡性循環(huán)。EPC 可以作為AIE 的早期癥狀出現(xiàn)，有報(bào)道抗MOG抗體可能存在于一些特發(fā)性EPC患者中，及早診斷和治療可以改善腦損傷和緩解癲癇持續(xù)狀態(tài)[11]。

2.2 EPC與代謝性因素

2.2.1 線粒體病 線粒體病在兒童EPC 病因中占7.84%～22.22%，其中POLG基因變異最常見。POLG基因定位于染色體15 q 25，編碼線粒體DNA 多聚酶γ，負(fù)責(zé)線粒體基因組的復(fù)制和修復(fù)。POLG基因變異主要臨床表型為難治性癲癇（約65%患兒有EPC），其早期腦電圖表現(xiàn)為疊加多棘波的高振幅δ波，后期腦電圖為非特異性異常，以枕區(qū)為主（61%）[6,12]。頭顱MRI的T2WI像信號(hào)增強(qiáng)區(qū)域依次為枕部、丘腦、白質(zhì)、基底節(jié)和小腦[12]。

2.2.2 其他代謝性疾病 血糖、滲透壓、血鈉紊亂可造成局灶性腦損傷，從而引起EPC。非酮癥高血糖是比較常見導(dǎo)致EPC的病因[13]，其腦電圖上發(fā)現(xiàn)局灶性癲癇樣放電多位于額顳區(qū)，且伴背景活動(dòng)慢波增多，頭顱MRI 表現(xiàn)為可逆性T 2 WI 像和FLAIR 序列上不對(duì)稱或單側(cè)性高信號(hào)以及皮層下白質(zhì)短暫的T2WI像低信號(hào)。

2.3 EPC與結(jié)構(gòu)性因素

結(jié)構(gòu)性因素包括局灶性皮層發(fā)育不良（FCD）、半側(cè)巨腦回、結(jié)節(jié)性硬化等結(jié)構(gòu)畸形，其中FCD較為常見。FCD 患兒腦電圖異常主要為連續(xù)性癇樣放電、突發(fā)的高頻棘波或快節(jié)律。某些位于一側(cè)腦溝底部的微小FCD需選用超高場(chǎng)7.0T MRI或FDG-PET/CT掃描才能被發(fā)現(xiàn)[14]。

2.4 EPC與遺傳性因素

TBC1D24基因變異是近幾年極為關(guān)注的EPC遺傳學(xué)病因[15]，其定位于染色體16p13.3，編碼一種包含TBC結(jié)構(gòu)域和TLDc結(jié)構(gòu)域的Rab-GTP激活酶蛋白，主要的臨床表型為EPC、多灶性肌陣攣和發(fā)熱性癲癇發(fā)作。

2.5 EPC與感染性因素

各種病原體感染導(dǎo)致局灶性腦皮質(zhì)受損均可引起EPC 發(fā)作[5-7]，F(xiàn)DG-PET/CT 在蜱蟲腦炎所致EPC的定位、定性中具有重要意義[16]。

3 EPC臨床特征

EPC抽搐特點(diǎn)為抽搐間隔時(shí)間不超過10 s，發(fā)作持續(xù)時(shí)間60 min至數(shù)十年不等，發(fā)作時(shí)一般意識(shí)保留。臨床上多見于上肢遠(yuǎn)端肌肉（手指、手腕）、面部、下 肢[4]。病情多在感染、疲勞、刺激（感覺或運(yùn)動(dòng)）時(shí)加重，休息、睡眠或鎮(zhèn)靜后減輕。絕大部分患兒在EPC發(fā)作前就有癲癇發(fā)作，EPC發(fā)作后也?？珊喜⑵渌陌d癇發(fā)作類型[5]。

4 EPC診斷流程

EPC的臨床診斷主要根據(jù)其臨床特征和神經(jīng)電生理檢查，病因診斷需依靠神經(jīng)影像學(xué)檢查、腦脊液檢查、血尿串聯(lián)質(zhì)譜及基因檢測(cè)等技術(shù)。

4.1 神經(jīng)電生理學(xué)

4.1.1 視頻腦電-肌電多導(dǎo)記錄（VEEG-EMG）VEEG-EMG 是臨床診斷EPC 的重要手段，其腦電圖特征如下[17]。①背景活動(dòng)：病初背景活動(dòng)可基本正常，隨著病情的進(jìn)展，基本節(jié)律解體，彌漫性慢波增多。②發(fā)作間期：可基本正常或表現(xiàn)為一側(cè)為主的棘波、棘慢復(fù)合波、多形性慢波或多灶性放電，多位于額-中央或額-顳區(qū)；或表現(xiàn)為一側(cè)前頭部持續(xù)性高波幅節(jié)律性慢活動(dòng)、夾雜棘波。③發(fā)作期：可表現(xiàn)為局限于中央?yún)^(qū)的一側(cè)性或多灶性起源的小棘波、棘波、尖波，也可表現(xiàn)為不規(guī)則的多形性慢波活動(dòng)。

4.1.2 其他 抽搐逆向鎖定的腦電平均技術(shù)是分析發(fā)作期EEG 與同步EMG 相關(guān)性的一項(xiàng)技術(shù)，尤其在發(fā)作期EEG 未監(jiān)測(cè)到明顯癇樣放電或確定癇樣放電與EPC相關(guān)時(shí)，具有較大幫助[18]。短潛伏期軀體感覺誘發(fā)電位可以發(fā)現(xiàn)EPC 患兒特征性巨大的皮層反應(yīng)電位。

4.2 神經(jīng)影像學(xué)

高分辨3.0T MRI、超高場(chǎng)7.0T MRI可以極大地提高病灶陽性率。FDG-PET/CT對(duì)于評(píng)估病灶部位和性質(zhì)有相當(dāng)大的意義，兒童EPC的FDG-PET/CT掃描結(jié)果顯示病變主要累及一側(cè)大腦[10]，表現(xiàn)為局部增強(qiáng)的腦代謝[19]。

4.3 腦脊液檢查

對(duì)于突發(fā)的EPC 患者應(yīng)進(jìn)行腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體、寡克隆條帶等檢測(cè)。

4.4 分子遺傳學(xué)

積極篩查相關(guān)基因，如TBC1D24、POLG等。

4.5 形態(tài)測(cè)定分析技術(shù)結(jié)合腦磁圖（MAP/MEG）

聯(lián)合應(yīng)用MAP/MEG技術(shù)，可以進(jìn)一步提高致癇灶的檢出率。研究顯示，完全切除“MAP陽性且MEG陽性”區(qū)域與術(shù)后無癲癇發(fā)作顯著相關(guān)[20]。

EPC的病因診斷程序見圖1[6]。

EPC因其節(jié)律性的肌肉收縮和肢體活動(dòng)障礙，以及發(fā)作時(shí)的意識(shí)保留、腦電圖陽性率低等特點(diǎn)，使其與抽動(dòng)障礙 (ticdisorders，TD)、肌張力障礙持續(xù)狀態(tài)（status dystonicus，SD）、周圍神經(jīng)起源的肌陣攣等疾病相混淆，但EPC的抽搐頻率、特點(diǎn)（刻板性、重復(fù)性、局灶性、持續(xù)性），以及其在神經(jīng)電生理檢查上的特征性改變有助于鑒別。

5 EPC治療進(jìn)展

5.1 對(duì)癥治療，控制癲癇發(fā)作

EPC 是一種藥物難治性癲癇，推薦選擇不同作用機(jī)制的抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）進(jìn)行組合。在EPC 發(fā)作期，靜脈應(yīng)用左乙拉西坦、苯二氮卓類藥物（如咪唑安定）的效果值得肯定，托吡酯推薦用于有發(fā)育不良病史的EPC 患兒[21]。另外，新型AEDs 的療效值得關(guān)注，有報(bào)道通過吡侖帕奈（perampanel，PER）的添加-撤出-再添加，患者同步出現(xiàn)了EPC 停止-發(fā)作-再停止的臨床過程[22]，證實(shí)了PER 的顯著協(xié)同作用。拉考沙胺（lacosamide，LCM）可以漸進(jìn)性地緩解EPC 發(fā)作并抑制癇樣 放電[23]。

5.2 對(duì)因治療，改善預(yù)后

5.2.1 病原學(xué)治療 考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒應(yīng)積極抗感染。

5.2.2 免疫學(xué)治療 在RE早期，進(jìn)行針對(duì)性免疫治療可以延緩疾病進(jìn)展[24]。另外，在以抗NMDAR腦炎為代表的自身免疫性腦炎中，廣泛使用的免疫治療步驟見圖2[25]。

圖2 免疫學(xué)治療步驟

5.3 外科治療

半球（或功能性半球）切除術(shù)是控制RE所致EPC的有效方法，但仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[26]，未來的治療方向還應(yīng)從識(shí)別和控制真正的免疫機(jī)制入手。另外研究表明，在FCD 患兒中IIb型的手術(shù)療效最佳[27]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)（rTMS）等方法對(duì)EPC 的臨床治療價(jià)值尚欠缺大樣本的前瞻性 研究。

5.4 其他

生酮飲食在不增加低血糖或復(fù)雜的酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的情況下使糖尿病患者的EPC發(fā)作得到控制[28]。在TBC1D24基因突變的EPC患兒中，生酮飲食可能具有減少發(fā)作、改善認(rèn)知的效果[15]。

注射肉毒堿曾應(yīng)用在面部肌陣攣的EPC 病例 中[21]，需注意吞咽困難等不良反應(yīng)。

6 EPC預(yù)后

EPC 患兒總體預(yù)后不良，主要取決于病因，也與起病年齡、EPC持續(xù)時(shí)間等相關(guān)[5,7]。

綜上，有效地控制EPC 發(fā)作和改善患兒神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知倒退在未來是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。合理選擇AEDs 的對(duì)癥治療，為控制發(fā)作和尋找病因爭(zhēng)取時(shí)間；靶向的對(duì)因治療使EPC 患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后和最終結(jié)局得到改善。免疫治療具有多重價(jià)值，不僅因?yàn)槊庖咝砸蛩厥荅PC 的主要發(fā)病因素，還因其是一個(gè)常見的誘因。即使在遺傳相關(guān)EPC 患兒中，當(dāng)感染、勞累誘使EPC 再次發(fā)作時(shí)，免疫支持治療可以幫助患兒縮短病程、改善急性期癥狀和預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)和抑制在EPC 的治療上有廣闊的發(fā)展前景，積極尋找真正的免疫相關(guān)靶點(diǎn)和機(jī)制是EPC 的一個(gè)重要研究 方向。