楊 黎 董憲喆 張 蘭

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部（北京 100053）；2.遵義醫(yī)科大學藥學院（貴州遵義 563000）

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是兒童最常見的危及生命的神經系統(tǒng)緊急情況之一，具有很高的發(fā)病率和死亡率，需要快速干預[1]。據統(tǒng)計，兒童每年SE的發(fā)病率 (17～23)/100000[2-3]。在這些兒童驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（convulsive status epilepticus，CSE）患者中，10%～40%發(fā)展為難治性CSE，病死率高達16.0%～43.5%[4-5]。目前，對于CSE的治療仍是首選苯二氮卓類藥物（通常是地西泮/勞拉西泮），但40%～60%的兒童接受苯二氮卓類藥物后仍有持續(xù)發(fā)作[6]。對于苯二氮卓類藥物治療失敗后的患者，苯妥英鈉（phenytoin，PHT）靜脈內使用是首選的二線治療藥物[7-8]。近年來，有研究提出了其他治療選擇，如丙戊酸、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）及拉考酰胺可作為PHT的二線替代藥品[9]。

LEV是一種新型抗癲癇藥物，已被批準用于年齡≥1月齡兒童與成人癲癇部分性發(fā)作的輔助治療。其靜脈制劑在國外已廣泛用于治療各種形式的SE，并于2017年獲得了我國食品藥品監(jiān)督管理局批準。2015版《臨床診療指南：癲癇病分冊》提出靜脈用LEV 可作為確定性CSE 的二線治療藥物之一[10]，但同時也明確指出其靜脈制劑“臨床應用的經驗尚少”。2018年版《成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國專家共識》[11]中同樣提出，LEV可作為苯二氮卓類初始治療失敗后的二線藥物，但這僅是針對成人患者提出的建議，兒童CSE患者的生理病理特點和成人存在較大差別，此建議是否適用于兒童患者有待進一步論證。近年來許多LEV 對比PHT 治療苯二氮卓類藥物失敗后的兒童CSE 的臨床試驗已經完成。尤其是備受關注的已確診SE患者治療試驗（The Established Status Epilepticus Treatment Trial，ESETT）[12]，這是一項雙盲、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），患者按年齡分類分別比較了LEV、磷苯妥英鈉對CSE的療效。因此，本研究對所有已發(fā)表的前瞻性臨床試驗進行系統(tǒng)評價，以評估LEV 和PHT 對兒童CSE 的療效及安全性，為兒童CSE的臨床診療和藥物的合理使用提供循證醫(yī)學證據。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase，檢索時限均為建庫至2020 年7 月17 日。中文檢索的主要關鍵詞：“左乙拉西坦”、“開浦蘭”、“苯妥英鈉”、“大侖丁”、“癲癇持續(xù)狀態(tài)”、“驚厥性癲癇”；英文按“status epilepticus”、“phenytoin”、“l(fā)evetiracetam”主要關鍵詞在PubMed的MeSH數據庫進行擴展后在相應外文數據庫檢索。文獻納入標準：①SE定義為癲癇發(fā)作持續(xù)＞5分鐘，對已確診的兒童SE 患者進行的前瞻性臨床試驗；②研究設計為RCT，對照組為靜脈注射PHT，干預組為靜脈注射LEV；③文獻至少提供2項可納入最終分析的關于療效（60分鐘內臨床癲癇發(fā)作完全控制率及24小時內臨床復發(fā)率）和安全性（不良事件總發(fā)生率及單個不良事件發(fā)生率）數據。文獻排除標準：①文獻為會議摘要、病例報告、綜述等；②臨床試驗因某些因素未完成而提前中止；③文獻信息不足，無法提取有用數據進行分析。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選和資料提取 文章的篩選由2 名研究者按納入和排除標準獨立完成，并提取以下主要信息：第一作者、發(fā)表年份、國家、試驗地區(qū)、臨床試驗注冊號、患者年齡范圍、患者數、平均年齡、男性占比、干預措施等。如遇分歧，與第3 位研究者共同商議直到達到共識。

1.2.2 質量評價 由2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評價[13]推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評估，共包括7 個方面：①隨機序列的產生；②分配方案是否隱藏；③研究者、受試者及測量者實施盲法；④研究結局盲法評估；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報道研究結果；⑦其他偏倚來源。該7 個方面的評價結果按“低風險”“不清楚”“高風險”進行 評價。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用Rev Man 5.3進行meta分析，使用Stata 14.0進行敏感性和發(fā)表風險偏倚評估。對各研究采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性分析，如不存在異質性或異質性較?。↖2≤50%，P≥0.05），采用固定效應模型計算合并效應量；反之則采用隨機效應模型分析。研究分析了60 分鐘內的臨床癲癇發(fā)作完全控制率及24 小時內的臨床復發(fā)率來評估LEV 和PHT 治療兒童SE患者的療效。分析了不良事件（adverse events，AE）總發(fā)生率和共同的單個AE 發(fā)生率來評估其安 全性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本情況

初步檢索到1625篇文獻，剔除重復文獻558篇，通過閱讀標題、摘要后排除了1013篇，閱讀全文后排除47 篇。其中有一項研究[14]在進行中期報告時認為無繼續(xù)進行的意義而被提前中止，故排除；另一項研究[15]則是因為采用的結局指標和其他研究不同，不能提取有用的數據納入分析而被排除。最終納入7篇文獻[12,16-21]。共計1647例兒童癲癇持續(xù)患者，其中LEV組853例，PHT 組794例。篩選過程見圖1，納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選過程

2.2 納入文獻質量評價結果

納入的7 項研究[12,16-21]均為RCT，在隨機序列的產生、分配方案隱藏、結果數據的完整性和選擇性報道研究結果風險評估方面均為低風險；有4 項研 究[17-19,21]在研究者、受試者和測量者實施盲法及研究結局盲法評估方面存在較高水平的偏倚；有2項研 究[16,20]則顯示出中等水平的偏倚；有5項研究[16,18-21]可能存在其他偏倚。見圖2。

圖2 文獻質量評價偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 60分鐘內臨床癲癇完全控制率

共5 項研究[12,16-18,21]1325例SE 患兒報道了60分鐘內臨床癲癇完全控制率。各研究間統(tǒng)計學異質性較?。≒=0.19，I2=35%），采用固定相應模型進行合并分析。結果顯示，LEV組的60分鐘內臨床癲癇完全控制率與PHT組比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.06，95%CI：1.00～1.13，P=0.06)。見圖3。

圖3 兩組患兒60 分鐘內臨床癲癇完全控制率的森林圖

2.3.2 24小時內臨床復發(fā)率

4 項研究[12,16,19-20]共361例患者報道了24 h 內臨床復發(fā)率。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.55，I2=0%）。采用固定效應模型進行meta 分析，結果顯 示，與PHT組相比，LEV治療SE患兒的24 h內臨床復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.93，95%CI：0.50～1.74，P=0.83)。見圖4。

圖4 兩組患兒24 小時內臨床復發(fā)率森林圖

2.3.3 死亡率和入住重癥監(jiān)護病房率

共3項研究[12,17,21]678例患兒報告了死亡率。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.66，I2=0%）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組患兒之間死亡率無統(tǒng)計學差異(RR=0.89，95%CI：0.18～4.48，P=0.89)。見圖5。

圖5 兩組患兒死亡率比較森林圖

共3 項研究[12,17,21]675例患兒報告了需入住ICU 的情況。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.50，I2=0%）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，LEV組患兒入住重癥監(jiān)護病房情況和PHT組相比，差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.11，95%CI：0.96～1.28，P=0.17)。見圖6。

圖6 兩組患兒入住ICU 率比較森林圖

2.3.4 AE總發(fā)生率及單個共有的AE發(fā)生

6 項研究[12,16-19,21]共1365例SE 患兒報告了AE 的總發(fā)生率情況。各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P<0.01，I2=82%）。采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，與PHT組相比，LEV組ADR總發(fā)生率相對較低，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.006)。見圖7。

圖7 兩組患兒24 小時內臨床復發(fā)率森林圖

對于共有的單個AE 發(fā)生率，LEV 組易激惹的發(fā)生率高于PHT 組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=3.96，95%CI：1.51～10.36，P=0.005)；其余單個AE發(fā)生率兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 單個共有的AE發(fā)生率比較

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析

對60 分鐘內臨床癲癇發(fā)作完全控制率、24 小時內臨床復發(fā)率等主要結局指標進行Egger’s及Begg’s檢驗。結果表明，僅24 小時內臨床復發(fā)率的Egger’s檢驗的P值為0.023，提示可能存在發(fā)表偏倚；其余結局指標的P值均>0.05，表明均無發(fā)表偏倚的存在。敏感性分析結果表明，研究的結果可靠且穩(wěn)定。見圖8。

圖8 敏感性分析圖

3 討論

本研究重點分析了靜脈用LEV 和PHT 對苯二氮卓類難治性兒童CSE患者的療效和安全性。與以往研 究[22-23]相比，這是迄今為止針對兒童CSE 患者進行的最全面的meta分析，包括了已發(fā)表的和更新的臨床研究。結果發(fā)現LEV與PHT對兒童SE患者療效相當，使用LEV的患者總AE發(fā)生率低于PHT組。

SE的治療目標是迅速終止臨床和腦電的發(fā)作，及時和適當的治療可減少死亡率和發(fā)病率。對苯二氮卓類藥物一線治療失敗后的兒童和成人SE 患者，指南推薦首選二線藥物PHT[8,24]。但該推薦意見是基于大多回顧性研究得出的結論，缺乏嚴謹的RCT結果支撐。LEV在國外可用于治療成人難治性苯二氮卓類SE，常用劑量20～30 mg/kg，療效與PHT和丙戊酸相當[8,25]，在兒童患者的應用尚缺少實際臨床應用經驗。

在本研究中，LEV組的60分鐘內臨床癲癇發(fā)作完全控制率（75.04%）與PHT組（71.43%）無統(tǒng)計學差異，表明兩者療效相當。LEV組AE總發(fā)生率顯著低于PHT組，LEV組易激惹發(fā)生率雖高于PHT組，但易激惹為LEV常見的藥物不良反應，且大多數患者均可耐受。使用LEV治療兒童SE患者常見的3個AE是氣管插管（12.21%）、情緒過激（9.18%）、30 天內再入院（9.15%）；PHT組為氣管插管（18.26%）、急性呼吸抑制（7.42%）、30天內再入院（6.92%）。本研究結果提示，兩藥物的療效相當，考慮藥物治療對CSE患兒的安全性，選擇AE總發(fā)生率較低的LEV可能更為合適。

在納入的各研究中，LEV的給藥劑量從20 mg/kg到60 mg/kg不等，國外常用劑量為20～30 mg/kg，當前相關癲癇指南也并未建議LEV的最佳劑量。盡管各研究的劑量有所不同，但在接受高劑量（60 mg/kg）LEV治療[12]的患者中，癲癇發(fā)作控制率和AE發(fā)生率并未增加。此外，各研究之間的輸注時間不同。如Dalziel等[17]的研究中輸注時間為5分鐘，Senthilkumar等[16]研究中則為7分鐘。輸注時間可能會影響藥物起效速度，從而影響最終療效。

本項meta分析具有一定的局限性。首先，盡管納入的研究均為前瞻性RCT，但有部分研究為開放標簽試驗，未對研究者、患者或結果測量者進行掩蓋。其次，由于臨床試驗招募的人數受限，一些罕見但重要的AE（如死亡）可能無法觀察到。這些潛在的偏倚可能會導致最終分析結果的偏倚。

綜上，對苯二氮卓類一線治療失敗后的兒童CSE患者，靜脈內LEV和PHT療效相當，但LEV不良事件發(fā)生率低，可作為PHT的二線替代藥物。