田茂強(qiáng) 彭龍英 劉書(shū)邑 雷文婷 陳 靜 郎長(zhǎng)會(huì) 李 娟 譚君梅 束曉梅

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科（貴州遵義 563003）

急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopa-thy，ANE）是一組神經(jīng)臨床-影像綜合征，以影像學(xué)上具有壞死特征而得名[1]。ANE 多為散發(fā)性、復(fù)發(fā)性或家族性者被稱(chēng)為ANE 1型。ANE 死亡率高，早期診斷、合理治療可改善預(yù)后。但其臨床癥狀異質(zhì)性極強(qiáng)，早期診斷困難，診斷高度依賴(lài)于神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)[1-2]。頭顱磁共振（MRI）表現(xiàn)為彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）上丘腦三層現(xiàn)象（trilaminar appearance，TA）是診斷ANE 的特征性線(xiàn)索[3]。不伴丘腦TA的ANE臨床難以早期診斷。本研究報(bào)告經(jīng)基因檢測(cè)確診伴島葉TA的ANE一家系，以提高臨床醫(yī)師對(duì)臨床-影像綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

先證者（III 6）為男性，4.5 歲起病。因咳嗽、流涕2 天，伴驚厥、意識(shí)障礙半天首次就診。驚厥為全面性發(fā)作，持續(xù)1～2 min 緩解，間隔數(shù)分鐘后再次驚厥發(fā)作，漸出現(xiàn)昏睡。病程中無(wú)發(fā)熱?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，母孕期及出生史無(wú)異常?；純?2 月齡時(shí)曾在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱抽搐2 次，抽搐后精神運(yùn)動(dòng)正常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療2 天后恢復(fù)。3 歲時(shí)曾行頭顱MRI 檢查無(wú)異常。入院體格檢查：體溫36.6℃，呼吸 28 次/min，脈搏 100 次/min，血壓100/65 mmHg；嗜睡狀，反應(yīng)遲鈍，頸抵抗陰性，心肺腹無(wú)異常，肌力及肌張力無(wú)異常，雙膝腱反射無(wú)異常，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及C 反應(yīng)蛋白無(wú)異常，肝功能、心肌酶無(wú)異常；血及腦脊液病毒抗體，包括單純皰疹病毒、流感病毒、乙型腦炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒抗體（EA-IgG 和VCA-IgM）均陰性；血液和腦脊液乳酸分別為3.43 mmol/L和1.52 mmol/L；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)20/μL，蛋白質(zhì)903 mg/L，氯化物及葡萄糖正常。病程第4 天患兒頭顱磁共振（MRI）示多部位對(duì)稱(chēng)性異常，累及丘腦、腦干、豆?fàn)詈?、島葉和海馬（圖1 A、1 B）。腦電圖示雙側(cè)枕區(qū)多量δ 慢波。先證者姐姐（III 4）6.5 歲時(shí)驚厥后死亡。追問(wèn)病史，家系三代中共有6例患者（表1），其中3例（III 2～4）因癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡（圖2），受累成員發(fā)病前精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育均無(wú)異常。因先證者有抽搐原因未明，且家族中多位成員有驚厥史，故對(duì)先證者及父母行全外顯子測(cè)序（whole exon sequencing，WES）分析，但未包括mt DNA，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)能解釋先證者及家系表型的基 因變異。

表1 本家系6例患者臨床資料

圖1 先證者頭顱MRI 表現(xiàn)

圖2 家系圖

因先證者臨床表現(xiàn)符合病毒性腦炎特點(diǎn)，故以抗病毒、能量支持治療10天后患兒好轉(zhuǎn)出院。但是結(jié)合患兒家族中多名成員出現(xiàn)類(lèi)似癥狀，且頭顱MRI 呈對(duì)稱(chēng)性損害特點(diǎn)，不除外遺傳代謝病。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)后，擴(kuò)大范圍采集家系中所有兒童（III 1、III 5 及III 6）及父母外周血送至北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心有限公司再行WES（包括核基因及線(xiàn)粒體基因）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RANBP2（NM_ 006267；c.1754 C>T[p.T585M]）基因雜合變異，經(jīng)一代測(cè)序驗(yàn)證家系中3例患者（I 1、III 1及先證者）及母親均攜帶該變異（圖3）。該位點(diǎn)既往已有報(bào)道，為ANE 的熱點(diǎn)致病性變異[1]。RANBP 2變異的遺傳模式為常染色體顯性遺傳伴不完全外顯（autosomal dominant with incomplete penetrance，ADIP）模式，該家系中發(fā)病者均攜帶此變異，攜帶變異的母親未患病，符合ADIP 遺傳模式。從生物學(xué)、遺傳模式及臨床表型均符合RANBP 2變異的特點(diǎn)，先證者及家系患者最終被確診為RANBP 2變異導(dǎo) 致的ANE。

圖3 家系RANBP2 基因測(cè)序圖

先證者既往頭顱MRI 雖然不存在丘腦TA，但發(fā)現(xiàn)TA存在于島葉（圖4）。隨訪(fǎng)3例患者，僅先證者在7.5歲（首次發(fā)病后3年）時(shí)因發(fā)熱2天而出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)，意識(shí)障礙。頭顱MRI 示多部位對(duì)稱(chēng)性損害，累及雙側(cè)丘腦、枕葉；既往島葉、豆?fàn)詈瞬≡钐庈浕▓D1 C）。先證者確診ANE1型、驚厥持續(xù)狀態(tài)后，予以激素減輕炎癥反應(yīng)，甘露醇降顱壓及能量支持治療等。本次復(fù)發(fā)入院后，患兒體溫正常，經(jīng)治療后病情漸平穩(wěn)，住院1 周后出院。出院時(shí)意識(shí)恢復(fù)正常，無(wú)驚厥發(fā)作，遺留右下肢輕偏癱，院外繼續(xù)服用潑尼松（4 周內(nèi)減停）、左旋肉堿、輔酶Q10及B 族維生素。電話(huà)隨訪(fǎng)至2020年7月，先證者8歲，生活自理，能正常上學(xué)，學(xué)習(xí)成績(jī)差。家系中其他患者無(wú)明顯智力、運(yùn)動(dòng)異常。

圖4 先證者頭顱影像ADC 像的TA 及示意圖

2 討論

ANE 是一組由感染誘發(fā)的神經(jīng)臨床-影像綜合征，共分為8型，其中有6型與皰疹病毒感染相關(guān)[2]。復(fù)發(fā)性或家族性ANE稱(chēng)為ANE1型，是一種罕見(jiàn)的遺傳性腦病。ANE臨床癥狀異質(zhì)性極強(qiáng)，診斷高度依賴(lài)于神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)[2]。頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為腦干、基底節(jié)、丘腦、海馬等多部位對(duì)稱(chēng)性受累，但在頭顱MRI的ADC 上丘腦的TA 是被公認(rèn)的ANE 神經(jīng)影像特 征[3]。尸體病理研究證實(shí)TA 分別代表：①外層為血管性水腫（ADC高信號(hào)）；②中層細(xì)胞毒性水腫（ADC低信號(hào)）；③內(nèi)層出血或壞死（ADC高信號(hào)）[3-4]。本例先證者頭顱MRI 上TA 出現(xiàn)在島葉，這在既往文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道。本例先證者島葉TA與文獻(xiàn)描述的丘腦TA的信號(hào)特征相同，即在A(yíng)DC像上從外至內(nèi)分別呈現(xiàn)出高-低-高ADC的三色板現(xiàn)象。因此可推測(cè)TA也可能出現(xiàn)于A(yíng)NE患者除丘腦外的其他部位，島葉的TA也可能是ANE的影像診斷線(xiàn)索之一，特別對(duì)于丘腦病變輕微的ANE 患者。但因本家系中其他患者的影像資料無(wú)法收集到，因此該影像特征需在今后的研究中積累更多病例證實(shí)。

已確定ANE 1型的主要病因是RANBP 2變異，呈ADIP 遺傳模式，估計(jì)外顯率約為40%[5-7]。在本家系中，外祖父及第三代5 個(gè)孩子患病，母親是無(wú)癥狀變異攜帶者，支持RANBP 2呈不完全外顯遺傳的報(bào)道。研究顯示，RANBP 2并不是ANE 1型唯一的致病基因，只可解釋 75%的ANE 1型[6]，因?yàn)镽ANBP 2基因變異導(dǎo)致患者易感ANE 1型，但并不足以使表型完全外顯，還需環(huán)境因素作用于易感基因個(gè)體才能致病。近年來(lái)確有研究已發(fā)現(xiàn)可能有雙基因參與ANE 1型的發(fā)病[2]。RANBP 2不完全外顯的特殊現(xiàn)象增加了疾病確診以及遺傳咨詢(xún)的 難度。

RANBP2定位于2q13，編碼Ran結(jié)合蛋白2核孔成分，在神經(jīng)元代謝中起重要作用[8-9]。RANBP2變異導(dǎo)致ANE1型的機(jī)制仍不完全清楚，可能主要與下列因素有關(guān)：①感染誘發(fā)易感個(gè)體產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴及血腦屏障通透性增加，一些具有神經(jīng)毒性的細(xì)胞因子通過(guò)血腦屏障導(dǎo)致腦組織炎癥壞死；②感染誘發(fā)的異常自身免疫反應(yīng)；③線(xiàn)粒體功能障礙[8-9]。本家系多數(shù)患者在發(fā)熱、感染等能量需求高的應(yīng)激事件后出現(xiàn)驚厥、意識(shí)障礙等表現(xiàn)，且先證者急性期血乳酸增高，頭顱MRI顯示多部位對(duì)稱(chēng)性細(xì)胞毒性水腫（DWI高信號(hào)，ADC低信號(hào)），均支持是由于急性能量危機(jī)引發(fā)的易感個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷。

目前多數(shù)專(zhuān)家建議使用Singh等[1]提出的ANE診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于A(yíng)NE的臨床異質(zhì)性，病程中多伴發(fā)熱、腦脊液蛋白升高，極易誤診為病毒性腦炎。臨床中若出現(xiàn)家庭聚集性發(fā)病，伴影像對(duì)稱(chēng)性損害的病毒性腦炎患者，需與ANE鑒別。

本例先證者確診前曾做過(guò)WES，但未有發(fā)現(xiàn)，分析其主要原因?yàn)椋孩傧茸C者表型未顯現(xiàn)，行WES時(shí)僅有2 次發(fā)熱驚厥，無(wú)腦病發(fā)作，頭顱MRI 無(wú)異常；②僅為單人WES，未采集家系中其他患者或健康成員進(jìn)行測(cè)序分析，難以分析是否存在表型共-分離現(xiàn)象，很難分析到RANBP 2基因ADIP 遺傳可能。雖然外顯子僅占全基因組的1%，但約85%的人類(lèi)致病基因坐落在外顯子區(qū)域，WES 已經(jīng)成為罕見(jiàn)或診斷不明確的單基因遺傳病的首選檢測(cè)方法[10-12]。近年有研究發(fā)現(xiàn)家系（至少3人）WES比單人WES具有更高的診斷 率[13]。本家系經(jīng)擴(kuò)大樣本后行WES 分析最終得以確診。因此建議對(duì)于具有家族史的患者，即便三人WES分析陰性時(shí)，也可擴(kuò)大家系成員進(jìn)行測(cè)序，以提高診斷陽(yáng)性率。

ANE無(wú)特效治療，總體預(yù)后差。有文獻(xiàn)報(bào)道免疫治療及能量支持治療可能有效[14]，早期免疫治療（激素、丙種球蛋白）或血液凈化可改善ANE 患者的預(yù) 后[15]。也有報(bào)告提示，早期給予IL-6 受體拮抗劑可改善危重癥患者的預(yù)后[16]。本例先證者首次發(fā)作后給予能量支持治療，復(fù)發(fā)時(shí)予以能量支持治療加免疫治療，預(yù)后良好。但本家系有2例患者未經(jīng)特殊治療而存活至今，而另3例患者因急性期驚厥持續(xù)狀態(tài)死亡，提示急性期驚厥處理可能是改善存活的 關(guān)鍵。

總之，ANE 臨床異質(zhì)性極強(qiáng)，易與感染性腦?。ㄑ祝┫嗷煜?，神經(jīng)影像上的TA 是診斷的重要線(xiàn)索。對(duì)于表現(xiàn)為發(fā)熱誘發(fā)的急性腦病、頭顱MRI對(duì)稱(chēng)性損害，伴或不伴丘腦或島葉TA的患者，需考慮ANE可能。急性期積極處理驚厥發(fā)作，給予能量支持治療及免疫治療可能改善ANE患者的預(yù)后。