謝麗春 游晶玉 李國棟 李長鋼 文飛球

1.深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科（廣東深圳 518038）；2.深圳市坪山區(qū)婦幼保健院（廣東深圳 518122）

嬰兒肝臟血管瘤（infantile hepatic haemangioma，IHH）是發(fā)生于嬰兒期最常見的肝臟腫瘤類型之一[1]。IHH 臨床特點不同于兒童皮膚血管瘤，可以單發(fā)或多發(fā)病灶同時存在[2]。國際血管異常研究協(xié)會（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）根據(jù)肝臟受累的方式和程度將IHH 分為局灶性、多發(fā)性和彌漫性三種類型[3]。一般血管瘤在胎兒出生的前3 周出現(xiàn)，然后進入增生期，快速生長3～9 個月，接著進入緩慢自發(fā)性消退期；到4 歲時，約60%的血管瘤會徹底自然退化；7 歲時，則近76%會發(fā)生完全自然退化[4-5]。但肝臟血管瘤可導致嚴重后果，如嚴重的消耗性甲狀腺功能低下、肝衰竭、心力衰竭、貧血、輕度血小板減少癥和腹腔室綜合征[6]?，F(xiàn)報告1例在新生兒期診斷為先天性甲狀腺功能減退癥的嬰兒，病初以標準劑量左旋甲狀腺素片治療并未能糾正甲狀腺功能減低狀態(tài)，后診斷為多發(fā)性IHH，并復習相關 文獻。

1 臨床資料

患兒，女，2 月齡，因出生后反復黃疸及貧血就診?；純合礕2 P2，足月順產(chǎn)，羊水、胎盤、臍帶均正常，出生體質量3.5 kg，身長50 cm，Apgar評分9-10-10分?；純焊改妇w健，家族中無心腦血管及遺傳代謝性疾病?；純荷? 天因新生兒高膽紅素血癥、先天性甲狀腺功能減低癥住院治療；甲狀腺功能檢測游離甲狀腺素（FT3）2.28 pg/mL，促甲狀腺素（TSH）25.74 μIU/mL，一直口服標準劑量的左旋甲狀腺素片治療，甲狀腺功能減低癥治療效果欠佳。

入院體格檢查：體質量 4.5 kg，身長53 cm，反應稍遲緩，少哭，全身皮膚輕度黃染，腹部膨隆，腹壁靜脈可見，無曲張，肝臟右肋下平髂前上棘水平，質軟，邊鈍，脾肋下剛及。入院后實驗室檢查：血常規(guī)和血紅蛋白（Hb）65 g/L，紅細胞平均體積（MCV）99 fl，紅細胞平均血紅蛋白量（MCH）31.7 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）320 g/L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)151.4×109/L；總膽紅素110.6 μmol/L，間接膽紅素95.1 μmol/L，總膽汁酸104.3 μmol/L，γ-谷氨酰轉肽酶272 IU/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）24 IU/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）73 IU/L，甘氨膽酸26.52 mg/L；FT31.74 pg/mL，TSH124.87 μIU/mL。心臟彩超示左心室射血分數(shù)（EFS）58%。肝臟超聲示肝臟實質內顯示散在多個低回聲團塊，最大者位于肝右葉，大小約8.9 cm×5.3 cm，膽囊切面形態(tài)正常，壁光滑，肝內外膽道未顯示擴張。腹部CT平掃+增強示：肝臟體積明顯增大，大小約為117 mm× 145 mm×90 mm，其內密度明顯不均勻減低，呈多個大小不等分房樣，周邊可見稍高密度分隔影膽囊分辨不清（圖1）。

圖1 腹部CT(增強)表現(xiàn)

患兒入院后根據(jù)甲狀腺功能檢查結果、腹部超聲和CT 檢查支持IHH 的診斷，明確其是由3型碘甲狀腺素脫碘酶的高活性引起的消耗性甲狀腺功能低下，加入普萘洛爾口服3 天后出院門診隨訪，聯(lián)合口服左旋甲狀腺素片，未出現(xiàn)過低血糖癥或其他不良反應。治療6 個月后隨訪，腹部超聲顯示肝臟血管瘤數(shù)量和大小縮小一半?；純篢SH 降低、FT 3 升高；腹脹逐漸消失，皮膚黃染明顯消退；左旋甲狀腺素劑量逐漸減少。在隨訪的半年時間里，患兒生長發(fā)育同正常 同齡兒。

2 討論

2000年首次報道6周齡嬰兒發(fā)生由IHH引起甲狀腺功能減退[7]，這種甲狀腺功能減退癥被稱為消耗性甲狀腺功能減退癥。以“血管瘤，甲狀腺功能減退癥”為標題或關鍵詞檢索PubMed自2010年9月至2020年9月公開發(fā)表的文獻。排除非英文報道、研究分析、重復報道及部分信息不全的文獻，初次檢索到相關文獻共11 篇53例，IHH 引起的消耗性甲狀腺功能減退癥49例[8-14]，由腮腺血管瘤引起的2例[15-16]，由孤立性皮膚血管瘤引起[17]及纖維肉瘤引起[18]各1例。

本例患兒按照ISSVA分型，屬于多發(fā)性IHH；肝臟超聲及CT 檢查可見肝血管瘤幾乎完全替代肝實質，導致肝臟腫大。由于診斷及時并給予相應治療，患兒未出現(xiàn)腹腔綜合征、肝衰竭、心力衰竭、貧血、輕度血小板減少癥等嚴重并發(fā)癥；且嚴重消耗性甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀在得到恰當?shù)闹委熀笾饾u好轉。因甲狀腺功能減退癥就診的嬰兒，臨床醫(yī)師需警惕肝血管瘤，予完善肝臟超聲檢查進行鑒別 診斷。

調節(jié)甲狀腺激素活性的三種類型碘甲狀腺素脫碘酶分為1、2和3型。3型碘甲狀腺素脫碘酶（D3）是一種硒酶，通常存在于腦、胎盤和胎兒肝臟中，不但可以催化甲狀腺素（T 4）成為三碘甲狀腺素（rT 3），而且可催化三碘甲狀腺素（T3）脫碘成為3,3’-二碘甲狀腺素（T 2），兩者均無生物學活性[7,11,19-20]。據(jù)報道，所有的嬰兒血管瘤內皮細胞均表達較高水平的3型碘甲狀腺素脫碘酶，其機制尚未明確。有學者認為這是由于血管瘤中的內皮細胞與胎盤中的內皮細胞相似，它們都具有某些免疫組織化學標記物，如 GLUT-1[21]。此外，有學者提出IHH 可以源自胎盤血管母細胞，并可以解釋IHH 的胎盤樣特征，如高3型碘甲狀腺素脫碘酶活性和自限性生長。3型碘甲狀腺素脫碘酶可將甲狀腺素轉化為非活性形式，導致后天性消耗性甲狀腺功能減退。特點為TSH升高，F(xiàn)T3低下，T 4 水平正?；蛴坞xT 4 低表達。由于D 3 引起的T 4 和T 3 降解增加，患者的血清rT 3 水平升高[22-23]。甲狀腺素對于兒童早期的生長和神經(jīng)發(fā)育至關重要，據(jù)報道如果在出生的第一年甲狀腺功能減退癥仍未得到治療，那么患兒每個月將損失3～5個智商點[24]。IHH 患兒由于甲狀腺素的破壞，可能需要極高劑量的激素替代治療。因此，臨床醫(yī)師需特別注意這種甲狀腺功能低下患兒對甲狀腺素替代治療耐藥性的特點，需更高劑量的左旋甲狀腺素才能使TSH 水平正常，以最大程度地減少長期后遺癥的風險。這個發(fā)展關鍵時期與血管瘤的增生期平行。隨著血管瘤的改善，所需的劑量將減少，因此需嚴密動態(tài)觀察。甲狀腺功能可以作為疾病治療反應的標志。本例患兒在來院就診前已經(jīng)給予了標準治療劑量的左旋甲狀腺素片，但TSH 并未得到抑制，F(xiàn)T 3 水平仍然很低，不能糾正甲狀腺功能減退狀態(tài)，后期在血管瘤得于適當治療的情況下，甲狀腺功能好轉，左旋甲狀腺素片的劑量也緩慢減量。另外，AFP 初期可隨年齡的增長而升高，但會在幾個月后下降。大多數(shù)情況下，肝血管瘤的診斷是基于臨床和放射學檢查結果，而無需活檢確診。但是，如果出現(xiàn)異常的生長模式，則應對瘤體進 行活檢。

IHH 目前的治療方法包括嚴密觀察、藥物治療和手術干預。嬰幼兒血管瘤應采取個體化、以患者為中心的多種治療方法相互結合。一線藥物治療是普萘洛爾，普萘洛爾被認為是耐受性良好的藥物，具有良好的風險收益比，劑量2～3 mg/(kg·d)[25]，低血壓、心動過緩、支氣管痙攣和低血糖是普萘洛爾治療的已知不良反應。尚需要更多的研究來充分了解彌散性IHH 系統(tǒng)失代償?shù)幕A病理生理，并了解普萘洛爾在此情況下作為一線治療藥物時的確切作用機制。有報道在8例IHH 和彌漫性新生兒血管瘤病嬰兒中，不管是否存在心力衰竭，普萘洛爾均具有快速而顯著的療效，可作為單一藥物或與其他療法聯(lián)合使用，且沒有藥物不良反應[26]。另有對4例彌散性IHH 患兒的治療觀察，建議及早使用皮質類固醇和普萘洛爾聯(lián)合治療，同時建議對有癥狀IHH 的嬰兒使用普萘洛爾值得進一步研究，據(jù)此來闡明單獨使用普萘洛爾或與類固醇合用的最佳治 療方案[27]。

綜上，本病例以普萘洛爾為單一一線藥物成功治療的多發(fā)性IHH，耐受性良好且無不良影響。對多發(fā)性皮膚性嬰兒血管瘤的嬰兒進行超聲檢查可及早發(fā)現(xiàn)IHH，有助于預防嚴重甲狀腺功能減退癥和致命性腹腔綜合征的發(fā)生。