彭紅艷 洪 婕 楊文敏 左云龍 陳飛燕 黨 潤(rùn) 林永敏 楊鎰?dòng)?/p>

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童重癥監(jiān)護(hù)室（兒童院區(qū)）（廣東廣州 510120）

腺病毒為兒童常見(jiàn)的呼吸道病原體，20%左右患兒進(jìn)展為重癥腺病毒肺炎，是兒童重癥監(jiān)護(hù)病房患兒死亡的重要原因，幸存者也可留有長(zhǎng)期的呼吸道后遺癥，如閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等[1-3]。早期評(píng)估重癥腺病毒肺炎患兒病情的嚴(yán)重程度，采取積極措施，能減少呼吸道并發(fā)癥及降低病死率。血清膽堿酯酶（serum cholinesterase，SCHE）主要由肝臟合成并存在于血清中，當(dāng)其活性下降時(shí)具有病理意義。既往多項(xiàng)研究表明，SCHE 是急性有機(jī)磷中毒患者病情評(píng)估的一個(gè)可靠指標(biāo)[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SCHE對(duì)膿毒癥、外傷等患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估有一定的臨床價(jià)值[5-6]。然而有關(guān)SCHE 對(duì)重癥腺病毒肺炎具有病情評(píng)估價(jià)值目前研究較少。本研究通過(guò)對(duì)93例重癥腺病毒肺炎患兒SCHE 水平進(jìn)行分析，以探討SCHE評(píng)估重癥腺病毒肺炎患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的 價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2016 年1 月至2020 年9 月入住廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童重癥監(jiān)護(hù)室的重癥腺病毒肺炎患兒的臨床資料。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1個(gè)月至14 歲；②符合《實(shí)用兒科學(xué)》重癥肺炎診斷標(biāo) 準(zhǔn)[7]，且咽拭子、深部痰液、肺泡灌洗液3種標(biāo)本中至少1種腺病毒DNA陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（如慢性肺部疾病、復(fù)雜性先心病、嚴(yán)重肝腎疾病、重度營(yíng)養(yǎng)不良、免疫缺陷、遺傳代謝性疾病、惡性腫瘤等）；②入PICU 前合并有其他嚴(yán)重細(xì)菌感染者；③有機(jī)磷中毒者。

患兒依據(jù)入重癥監(jiān)護(hù)室第1 天的SCHE 水平，分為SCHE 正常組（≥4650 U/L）及SCHE 降低組（<4650 U/L）。

本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，經(jīng)納入對(duì)象監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署臨床研究知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入選患兒的臨床資料。包括基本資料（年齡、性別、體質(zhì)量）；膿毒癥情況，序貫器官功能衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA），Murray肺損傷評(píng)分[8]；肝臟相關(guān)指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、直接膽紅素、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原）；感染及生化指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肌酸激酶同工酶、肌酐、胱抑素C、血淀粉酶、脂肪酶、乳酸）；28 天存活情況。

1.2.2 血標(biāo)本收集 在入住重癥監(jiān)護(hù)室第1 天空腹采集患兒外周靜脈血3.5 mL，1小時(shí)內(nèi)送醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，分離血清后立即進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 SCHE檢測(cè) 應(yīng)用日立7600全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供，采用丁酰硫代膽堿底物法由專(zhuān)人進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.4 腺病毒DNA 檢測(cè) 應(yīng)用PCR-熒光探針?lè)?，試劑盒?lái)源于廣東和信健康科技有限公司，由專(zhuān)人負(fù)責(zé)檢驗(yàn)。

1.2.5 SOFA 基于6個(gè)參數(shù)反映器官系統(tǒng)的功能（包括呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)），并將每項(xiàng)設(shè)定為0～4分，總評(píng)分為各參數(shù)評(píng)分之和。評(píng)分越高提示器官功能障礙越嚴(yán)重。本研究SOFA 分值是根據(jù)入重癥監(jiān)護(hù)室第1 天每個(gè)子評(píng)分的最嚴(yán)重值計(jì)算得出。

1.2.6 Murray 肺損傷程度評(píng)分 基于4 個(gè)參數(shù)，包括胸部X 線、低氧血癥評(píng)分（PaO2/FiO2）、呼吸末正壓（PEEP）及肺順應(yīng)性，每個(gè)參數(shù)分值為0～4分，總評(píng) 分=各參數(shù)評(píng)分之和/所采用參數(shù)數(shù)目之和。評(píng)分越高提示肺損傷越嚴(yán)重。本研究Murray肺損傷程度評(píng)分根據(jù)入重癥監(jiān)護(hù)室第1天每個(gè)子評(píng)分的最嚴(yán)重值計(jì)算 得出。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。雙變量相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)系數(shù)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估SCHE 預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎患兒28 天生存情況的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

同期共有117例重癥腺病毒肺炎患兒，排除 24例（嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病23例、入重癥監(jiān)護(hù)室前合并有嚴(yán)重肺炎鏈球菌感染1例）后，共93例患兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中男60例、女33例，中位年齡14.0（9.5～24.5）月，平均體質(zhì)量（10.5±3.9）kg.61例（65.6%）患兒出現(xiàn)膿毒性休克；中位SOFA 為6.0（5.0～9.0）分，中位Murray肺損傷評(píng)分為2.3（1.3～3.7）分；存活74例，死亡19例（20.4%）。

2.2 不同SCHE水平患兒臨床特征比較

93例患兒中位SCHE 水平為4393.0（3475.0～ 5609.5）U/L，其中SCHE正常組39例，SCHE降低組54例。與SCHE 正常組比較，SCHE 降低組的膿毒性休克發(fā)生率更高，SOFA以及Murray肺損傷評(píng)分更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組與肝臟相關(guān)指標(biāo)比較

與SCHE 正常組比較，SCHE 降低組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶更高，白蛋白水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表1。Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，SCHE與白蛋白水平呈正相關(guān)（r=0.35，P=0.039）。

2.4 SCHE與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)系

SCHE正常組與SCHE降低組比較，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肌酸激酶同工酶、肌酐、胱抑素C、血淀粉酶、脂肪酶、乳酸水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同SCHE水平患兒基本情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.5 SCHE對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

以SCHE 預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎患兒28 天生存情況，曲線下面積（AUC）為0.707，最佳截?cái)帱c(diǎn)3475 U/L，靈敏度81.3%，特異度61.5%。見(jiàn)圖1。

圖1 SCHE 預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎患兒 28 天生存情況ROC 曲線

3 討論

重癥腺病毒肺炎患兒肺損傷嚴(yán)重，可能導(dǎo)致多器官功能障礙。本研究93例重癥腺病毒肺炎患兒中61例（65.6%）存在膿毒性休克，SOFA中位數(shù)為6分、肺損傷評(píng)分中位數(shù)為2.33分。重癥腺病毒肺炎患兒病死率較高，達(dá)20.4%。早期識(shí)別重癥患兒，采取積極的綜合治療措施，有利于縮短住院時(shí)間、減少并發(fā)癥及降低病死率。

SCHE 是一類(lèi)糖蛋白，主要由肝臟合成，存在于全身多處，是能夠水解乙酰膽堿或其他膽堿酯類(lèi)的酶。近年研究發(fā)現(xiàn)，SCHE降低對(duì)膿毒癥、外傷等患者病情有一定的臨床價(jià)值[9]。對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室的膿毒癥患者研究表明，與幸存者相比，死亡患者的SCHE 持續(xù)下降[10]。相關(guān)研究對(duì)急診重癥監(jiān)護(hù)病房的81例創(chuàng)傷患者第1、3、7天SCHE動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷評(píng)分低的患者第1、3、7天SCHE先降低后升高，而創(chuàng)傷評(píng)分高者SCHE持續(xù)下降；另外，SCHE越低，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分越高，兩者成負(fù)相關(guān)，提示病情越重SCHE 越低[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，與SCHE 正常組比較，SCHE降低組的膿毒性休克發(fā)生率更高，SOFA和Murray肺損傷評(píng)分也更高。以SCHE預(yù)測(cè)患兒28天生存情況，AUC為0.707，最佳截?cái)帱c(diǎn)為3475 U/L，靈敏度81.3%，特異度61.5%，提示SCHE≥3475 U/L患兒的預(yù)后優(yōu)于SCHE<3475 U/L者。

SCHE 降低時(shí)不能水解乙酰膽堿，發(fā)生乙酰膽堿集聚現(xiàn)象，其與巨噬細(xì)胞及其他類(lèi)型細(xì)胞表達(dá)的膽堿能受體結(jié)合，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，阻滯巨噬細(xì)胞活化，阻止炎癥因子的產(chǎn)生、釋放，從而抑制局部及全身炎癥反應(yīng)。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能抗炎通路在重癥感染、肺損傷中起重要作用，能快速調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗炎癥，可能是自我保護(hù)的一種機(jī)制[12-17]。SCHE降低有利于膽堿能抗炎通路發(fā)揮作用，病情越重這種自我保護(hù)機(jī)制越強(qiáng)。相關(guān)研究也表明，胰腺手術(shù)后患者SCHE降低；同時(shí)脾切除患者SCHE 的降低程度較脾未切除者輕，表明脾臟可能通過(guò)膽堿能抗炎通路對(duì)無(wú)菌炎癥產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[18]。此外肺損傷時(shí)，肺泡壁的牽張感受器敏感性提高，釋放過(guò)量的乙酰膽堿，SCHE的作用被抑制，通過(guò)迷走神經(jīng)反射作用于呼吸中樞，引起吸氣抑制而產(chǎn)生呼氣；同時(shí)缺氧代償性呼吸變得淺而快，也是自我調(diào)節(jié)的機(jī)制[19-20]。

另外，SCHE 降低的機(jī)制可能是在重癥腺病毒感染時(shí)，患兒體內(nèi)有大量炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、氧自由基等產(chǎn)生，致使肝細(xì)胞受損、凋亡、壞死，肝細(xì)胞合成SCHE減少。但本研究發(fā)現(xiàn)，在SCHE降低組與正常組中，肝臟相關(guān)指標(biāo)中僅丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白有差異，其他肝臟相關(guān)指標(biāo)（如直接膽紅素、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原）、感染指標(biāo)（C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原）及其他臟器生化指標(biāo)（肌酸激酶同工酶、肌酐、胱抑素C、血淀粉酶、血脂肪酶、乳酸）在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SCHE與白蛋白相關(guān)系數(shù)只有0.35，與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶無(wú)明顯相關(guān)性，提示只有肝功能受損時(shí)對(duì)SCHE水平可能有一定影響，但是影響比較局限。相關(guān)研究也表明，即使在肝功能異常的膿毒癥患者中，SCHE降低仍具有較高的病情評(píng)估價(jià)值[21]。

本研究存在一定的局限性。因?yàn)閱沃行呐R床研究，樣本量有限，沒(méi)有進(jìn)一步探究SCHE 在重癥腺病毒肺炎發(fā)展中的病理生理機(jī)制，結(jié)論應(yīng)用受到一定限制。盡管存在這些局限，但本研究能夠初步推測(cè)，SCHE 可作為預(yù)測(cè)重癥腺病毒肺炎患兒病情嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，為重癥腺病毒肺炎病情評(píng)估提供新的 思路。