張 捷 謝 涵 鄧 泂 許 晗 劉先禹 林澤鴻 常旭婷 吳 曄

1 方法

1.2 倫理與知情同意 本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào)為[2005]004，研究獲得患兒家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人口頭知情同意。

1.5 治療方法 ①年齡≥12歲：起始劑量為每晚2 mg，根據(jù)發(fā)作及耐受情況，每周可加量2 mg，最大劑量為每晚12 mg；②年齡<12歲：起始劑量為每晚0.015 mg·kg-1，每周可加量0.015 mg·kg-1，最大劑量為每晚0.18 mg·kg-1(按照70 kg體重等量換算最大劑量為12 mg)。

1.6 隨訪結(jié)局指標(biāo)

1.6.1 隨訪方式 加用吡侖帕奈治療至少6個(gè)月后以門診復(fù)診和電話方式隨訪結(jié)局指標(biāo)。

1.6.2 主要結(jié)局指標(biāo) 有效率=無發(fā)作+有效。無發(fā)作：末次隨訪時(shí)無發(fā)作持續(xù)時(shí)間至少為服藥前最長(zhǎng)發(fā)作間隔的3倍且持續(xù)無發(fā)作≥3個(gè)月；有效：末次隨訪時(shí)(近1個(gè)月內(nèi))較基線期發(fā)作頻率減少≥50%。

1.6.3 次要結(jié)局指標(biāo) ①不同病因有效率；②不同綜合征有效率；③總體保留率：至末次隨訪時(shí)仍在應(yīng)用吡侖帕奈治療患兒的比例；④吡侖帕奈治療過程中的不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位間距)描述，組間比較采用非參數(shù)(曼-惠特尼)檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料則用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料用n(%)描述，組間比較采用單因素卡方檢驗(yàn)。

將療效(有效+無發(fā)作或無效)作為因變量，自變量包括性別、病因、綜合征、發(fā)作形式、基線發(fā)作頻率、起病年齡、加藥時(shí)年齡、加藥時(shí)病程、最大用藥劑量、既往治療種數(shù)、基線期治療種數(shù)。將單因素分析中P<0.1的自變量納入多因素Logistic回歸分析中，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.2 吡侖帕奈用藥信息 加用吡侖帕奈時(shí)年齡為64.5月(4月至18歲)，病程為22.0月(2月至17.3年)。加用吡侖帕奈后平均隨訪8.0(6.0～14.0)月，末次隨訪時(shí)吡侖帕奈劑量為0.175(0.06～0.5)mg·kg-1·d-1，單日最大劑量為4(0.5～12)mg。

2.3 療效 符合有效指標(biāo)23例，有效率為46.0%，于應(yīng)用吡侖帕奈后 2.0月(1周至6.0月)后起效，其中11例無發(fā)作，末次隨訪時(shí)持續(xù)無發(fā)作時(shí)間為7.0(3.0～12.0)月。末次隨訪時(shí)吡侖帕奈保留41例(82.0%)，9例因療效不佳停藥。

表1 吡侖帕奈療效相關(guān)因素分析[n(%)]

明確結(jié)構(gòu)性的19例中，有效率為30.4%(7例)，先天性有效率25.0%(2/8)，后天獲得性有效率45.5%(5/11)。

2.4 不良反應(yīng) 6例(12.0%)隨訪中觀察到情緒煩躁、嗜睡表現(xiàn)，未觀察到其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。該6例隨訪至用藥后8.5(6.0～10.0)月，末次隨訪時(shí)最大用藥劑量0.2(0.1～0.4)mg·kg-1·d-1，7(2.5～8.0)mg·d-1，其中3例僅在用藥后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)情緒煩躁、嗜睡表現(xiàn)，之后逐漸好轉(zhuǎn)，3例整個(gè)用藥期間均觀察到情緒煩躁、嗜睡表現(xiàn)。

2.5 療效影響因素分析 表1顯示，吡侖帕奈療效單因素分析中，2個(gè)變量符合進(jìn)入多因素Logistic分析要求，每日最大用藥劑量(P=0.05)、每日最大用藥公斤劑量(P=0.37)均不是療效的相關(guān)因素。

3 討論

本文2例BECTS變異型患兒中，1例使用吡侖帕奈期間未合并激素治療，1例應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療2個(gè)月后，口服潑尼松期間加用吡侖帕奈治療，其基線期發(fā)作為局灶性發(fā)作及不典型失神發(fā)作，末次隨訪至用藥后9個(gè)月未觀察到明確發(fā)作，療效可能存在吡侖帕奈和激素雙重影響。

3.3 安全性 6例(12.0%)患兒在本研究用藥過程中觀察到情緒煩躁、嗜睡表現(xiàn)，未觀察到其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。在既往研究中，一項(xiàng)納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)用藥數(shù)據(jù)分析[18]，報(bào)道了亞裔人群藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)有疲乏(38.3%，279/729)、眩暈(26.7%，195/729)、緘默(14.4%，105/729)、易激惹(3.7%，27/729)、頭痛(3.4%，25/729)。一項(xiàng)專門針對(duì)吡侖帕奈精神和行為異常不良反應(yīng)的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究[19]，報(bào)道其精神和行為異常不良反應(yīng)發(fā)生率為15.3%(159/1 038)，其中緘默(2.9%，30/1 038)、焦慮(2.8%，29/1 038)、攻擊行為(1.6%，17/1 038)、憤怒情緒(1.2%，12/1 038)發(fā)生率相對(duì)較高。總體來說，吡侖帕奈安全性及耐受性相對(duì)較好，不良反應(yīng)以疲乏、眩暈、精神及行為異常多見。