魏麗娜 程龍 張德奎

通信作者簡(jiǎn)介：張德奎，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校訪問(wèn)學(xué)者，甘肅省衛(wèi)生廳領(lǐng)軍人才，甘肅省消化委員會(huì)副主任委員，甘肅省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)副主任委員，甘肅省消化醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，甘肅省醫(yī)學(xué)會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)吳階平基金會(huì)炎癥性腸病聯(lián)盟常委，Plos One、WJG、《中華臨床醫(yī)師雜志》《中國(guó)全科醫(yī)學(xué)雜志》《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志》及《蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》等雜志編委或?qū)徃鍖＜摇?011年恩德斯消化內(nèi)鏡杰出青年獎(jiǎng)獲得者。主要研究方向?yàn)檠装Y性腸病與消化道腫瘤。從事消化內(nèi)科臨床工作近20年?，F(xiàn)主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，省衛(wèi)生廳行業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，省自然科學(xué)基金2項(xiàng)，其他科研項(xiàng)目5項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表文章50余篇，其中SCI文章10篇。獲得省級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，廳級(jí)醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)2項(xiàng)。

【摘要】隨著生活方式、飲食習(xí)慣的改變，消化系統(tǒng)腫瘤已經(jīng)成為造成癌癥相關(guān)死亡的重要原因，由于臨床癥狀的非特異性，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)病灶時(shí)已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，亟待尋找腫瘤早期轉(zhuǎn)移的機(jī)制。盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）是一種新型受體酪氨酸激酶，在許多腫瘤中表達(dá)異常，并且通過(guò)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移和侵襲等多種機(jī)制參與到腫瘤的進(jìn)展過(guò)程。該文就DDR1在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用和機(jī)制作一綜述，以期為其診治研究提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】盤狀結(jié)構(gòu)域受體1;受體酪氨酸激酶;消化系統(tǒng)腫瘤

Research progress on DDR1 in digestive system tumors Wei Lina， Cheng Long， Zhang Dekui. Department of Gastroenterology， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， Zhang Dekui， E-mail： sczdk1972@163.com

【Abstract】Along with the changes in lifestyle and eating habits， digestive system tumors have become a major cause of cancer-related deaths. Due to the non-specific clinical symptoms， most patients have been complicated with distant metastases when the lesions are detected. It is urgent to unravel the mechanism underlying early tumor metastasis. Discoidin domain receptor 1 （DDR1） is a novel type of receptor tyrosine kinase， which is abnormally expressed in multiple types of tumors. It is involved in tumor progression through multiple mechanisms， such as cell proliferation， epithelial mesenchymal transformation， migration and invasion， etc. This article reviewed the role and mechanism of DDR1 in digestive system tumors， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of this disease.

【Key words】Discoidin domain receptor 1; Receptor tyrosine kinase; Digestive system neoplasm

常見的消化系統(tǒng)腫瘤有胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌及胰腺癌等，其病死率在各個(gè)國(guó)家和地區(qū)之間存在差異，但隨著我國(guó)人口老齡化，其病死率也將逐漸上升[1-4]。其中，肝癌是繼肺癌之后，在2005 ～ 2015年全球范圍內(nèi)癌癥致死的第二大原因[2]。而胰腺癌則是發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的主要原因，也是全世界最致命的惡性腫瘤之一，其5年生存率不足5%，由于其發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以早期診斷至關(guān)重要[5]。有研究者關(guān)注到DNA的甲基化可以出現(xiàn)在胰腺癌的癌前病變期，并且可能成為胰腺癌診斷的早期標(biāo)志物[6]。除了早期診斷外，腫瘤早期轉(zhuǎn)移的機(jī)制也亟待研究，盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）是一種新型受體酪氨酸激酶（RTK），其激活后可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），在腫瘤細(xì)胞的遷移中起到重要作用[7]。因此，了解DDR1在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用機(jī)制，對(duì)于其轉(zhuǎn)移機(jī)制及治療具有重要意義。

一、DDR1簡(jiǎn)介

盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）是20世紀(jì)90年代早期發(fā)現(xiàn)的跨膜RTK超家族的成員。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上與其他RTK的區(qū)別在于胞外結(jié)構(gòu)域中存在盤狀結(jié)構(gòu)。已經(jīng)鑒定出了2種類型的DDR，即DDR1和DDR2，它們具有不同的表達(dá)譜和配體特異性。DDR1有5個(gè)剪接變異體，DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e，由外顯子的選擇性剪接或缺失產(chǎn)生，而DDR2只有一個(gè)同工型。DDR1a、DDR1b和DDR1c編碼全長(zhǎng)的酶活性受體，但DDR1d和DDR1e是激酶缺陷型受體，因?yàn)樗鼈兊陌|(zhì)片段被截短或存在激酶缺陷。DDR1和DDR2的胞外盤狀結(jié)構(gòu)域包括一個(gè)膠原結(jié)合位點(diǎn)、一個(gè)有助于膠原誘導(dǎo)受體活化的盤狀結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)包含N-和O-糖基化位點(diǎn)及 MMP切割位點(diǎn)的胞外近膜區(qū)。此外，DDR還有一個(gè)單一的跨膜螺旋和一個(gè)胞內(nèi)近膜調(diào)節(jié)區(qū)域，即胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的上游。典型的RTK的配體是肽樣生長(zhǎng)因子，但DDR是被各種類型的三重螺旋膠原激活的，這些膠原是細(xì)胞外基質(zhì)中最豐富的成分。具體來(lái)說(shuō)，DDR1可以與迄今為止鑒定的幾乎所有類型的膠原結(jié)合，而DDR2則只能與Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型纖維膠原以及非纖維型的X型膠原結(jié)合，并且只有當(dāng)膠原蛋白處于天然的三重螺旋形式時(shí)，DDR才會(huì)被激活，因?yàn)槿狈θ芈菪Y(jié)構(gòu)的熱變性膠原蛋白，如明膠，是無(wú)法誘導(dǎo)出激酶活性的。DDR1和DDR2除了與它們結(jié)合的配體不同之外，還表現(xiàn)出不同的表達(dá)譜。DDR1在肺、腎、結(jié)腸和腦的上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，而DDR2主要在腎、皮膚、肺、心臟和結(jié)締組織中的間充質(zhì)細(xì)胞（包括成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和軟骨細(xì)胞）上表達(dá)。

二、DDR1在腫瘤中的作用機(jī)制

DDR1已經(jīng)被證實(shí)與肺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤有密切關(guān)系。DDR1主要通過(guò)影響癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、分化和EMT等多種方式對(duì)癌癥起到促進(jìn)作用。Zhong等[8]發(fā)現(xiàn)DDR1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平較鄰近正常組織高，當(dāng)敲除DDR1后腫瘤組織生長(zhǎng)受到抑制，并且腫瘤組織中早期出現(xiàn)活化和增殖的CD8+T淋巴細(xì)胞，提示DDR1可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)。Azizi等[9]在另一項(xiàng)研究中抑制DDR1表達(dá)后，前列腺癌細(xì)胞上N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)降低，而E-鈣黏蛋白的表達(dá)增加，并且DDR1被抑制后可以通過(guò)抑制Pyk2和MKK7信號(hào)通路阻止EMT，并誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。而在甲狀腺癌中，DDR1沉默或下調(diào)后可以通過(guò)阻斷IGF-2/IR-A自分泌環(huán)路，誘導(dǎo)低分化甲狀腺癌細(xì)胞的分化[10]。甚至抑制DDR1的表達(dá)可以誘導(dǎo)自噬，改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)放射治療和化學(xué)治療的敏感性[11]。此外，DDR1還可以調(diào)節(jié)由基質(zhì)受體（整合素）、細(xì)胞因子（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）和跨膜受體（Notch1）啟動(dòng)的信號(hào)通路[12]。DDR1與各種受體的相互作用對(duì)于調(diào)節(jié)生理和病理狀況下細(xì)胞的存活、遷移和分化是重要的。

三、DDR1與消化系統(tǒng)腫瘤

1.DDR1與胃癌

對(duì)160例胃癌患者的病理標(biāo)本分析顯示，DDR1在胃癌組織中表達(dá)，并且在分化差、浸潤(rùn)深并伴有淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TNM分期較高的胃癌標(biāo)本中表達(dá)顯著增高。而在對(duì)MKN45、SGC7901和BGC823（3種胃癌細(xì)胞系）和GES1（正常胃上皮細(xì)胞系）的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，DDR1在胃癌細(xì)胞上表達(dá)，而在正常的胃上皮細(xì)胞則不表達(dá)，并且DDR1高表達(dá)的胃癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲和遷移能力。成瘤實(shí)驗(yàn)也證實(shí)高表達(dá)DDR1促進(jìn)了瘤體的生長(zhǎng)[13]。在另一項(xiàng)研究中，Hur等（2017年）收集了202例胃癌患者標(biāo)本，其中50.5%的標(biāo)本表達(dá)DDR1，并且這些患者明顯預(yù)后不良。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)膠原刺激后引起DDR1高表達(dá)，并且可以促進(jìn)其發(fā)生EMT，活化后的胃癌細(xì)胞增殖能力和遷移能力都得到增強(qiáng)。在隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)給予DDR1抑制劑苯甲酰胺7RH后，可以觀察到接種胃癌細(xì)胞MKN28的小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)減緩，同時(shí)磷酸化的DDR1表達(dá)也是降低的[14]。在研究DDR1與胃癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，DDR1的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移甚至早期復(fù)發(fā)相關(guān)，表達(dá)DDR1的胃癌患者比DDR1陰性的患者無(wú)復(fù)發(fā)存活時(shí)間縮短了6倍，并常伴有腹膜轉(zhuǎn)移。其中，在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的作用下引起DDR1的表達(dá)上調(diào)是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，其可能是因?yàn)镃AF誘導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6激活了胃癌細(xì)胞中的JAK/STAT3通路，引起DDR1的上調(diào)[15]。

2.DDR1與結(jié)直腸癌

Hu等[16]通過(guò)分析臨床樣本和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系（LOVE1、LOVO），發(fā)現(xiàn)DDR1在mRNA水平和蛋白水平都明顯增高，并且高于癌旁組織和正常人結(jié)腸上皮細(xì)胞系。隨后的實(shí)驗(yàn)證明DDR1表達(dá)增強(qiáng)可以促進(jìn)N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達(dá)，并降低E-鈣黏蛋白表達(dá)，從而有利于癌細(xì)胞的侵襲和遷移，而通過(guò)敲除2種細(xì)胞系中的DDR1基因，細(xì)胞的侵襲性和遷移性明顯降低，結(jié)果表明DDR1的上調(diào)有助于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展，并且是通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性和促進(jìn)EMT來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Jeitany等[17]也通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DDR1高表達(dá)促進(jìn)了結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，DDR1被證實(shí)在多種結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞系中均有較高的表達(dá)活性，并且沉默DDR1后，在裸鼠脾內(nèi)接種了HCT116（人結(jié)腸癌細(xì)胞系）細(xì)胞，可以觀察到癌細(xì)胞在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移能力顯著下降。其中的機(jī)制可能是抑制DDR1后，降低了結(jié)直腸癌細(xì)胞中核連環(huán)蛋白和β-連環(huán)蛋白的水平，同時(shí)，對(duì)143例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的標(biāo)本分析得到，高表達(dá)水平的DDR1是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

3.DDR1與肝癌

DDR1在肝癌細(xì)胞系和肝細(xì)胞癌患者中都是過(guò)表達(dá)的，并且其過(guò)表達(dá)與晚期腫瘤的分期相關(guān)。目前已知持續(xù)的DDR1激活可以調(diào)節(jié)MMP，而由于其降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的能力，所以MMP對(duì)癌細(xì)胞的侵襲和遷移起到重要作用。Lee等[19]的研究證實(shí)DDR1和MMP2、MMP9的上調(diào)是肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的必要條件，這可能是由于DDR1顯著降低了E-鈣黏蛋白的表達(dá)，并增加了N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)（E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和波形蛋白是EMT的標(biāo)志），從而促進(jìn)了EMT。Park等（2007年）的實(shí)驗(yàn)再次佐證了上述結(jié)論，通過(guò)轉(zhuǎn)染HLE和Huh-7肝癌細(xì)胞系，使其高表達(dá)DDR1，最后發(fā)現(xiàn)DDR1a和DDR1b的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致MMP2和MMP9的表達(dá)增加，并且其侵襲性和遷移性也明顯增強(qiáng)。

4.DDR1與胰腺癌

Huo等（2015年）對(duì)205例胰腺癌患者做回顧性研究分析顯示，高表達(dá)DDR1與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一樣，都可以作為胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，生存分析也顯示高表達(dá)DDR1的患者其生存期更短。在對(duì)胰腺癌的臨床樣本分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)DDR1的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均明顯升高。對(duì)胰腺癌細(xì)胞系PANC-1和AsPC-1的分析顯示，DDR1高表達(dá)顯著增加了胰腺癌細(xì)胞形成侵入性偽足（Invadsome）和降解基質(zhì)的能力[20]。Zhu等（2019年）在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)向C57BL/6小鼠原位植入BMF-A3和Pan02細(xì)胞來(lái)建立胰腺癌模型，并評(píng)估DDR1抑制劑

7 rh對(duì)胰腺癌的療效，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，動(dòng)物口服7 rh[25或者50 mg/（kg·d），持續(xù)3周]后胰腺癌的進(jìn)展顯著被抑制。同樣地，Aguilera等（2017年）用DDR1抑制劑7 rh聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇治療胰腺癌小鼠時(shí)，其生存中位期延長(zhǎng)，并且顯著降低了DDR1活化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，也降低了原發(fā)性腫瘤負(fù)荷。病理學(xué)分析顯示治療后小鼠腫瘤組織中波形蛋白和細(xì)胞增殖減少，并且增加了癌細(xì)胞的凋亡，其具體機(jī)制可能是：膠原誘導(dǎo)DDR1的激活，并通過(guò)胰腺癌細(xì)胞中蛋白酪氨酸激酶2和富集于偽足的非典型激酶1刺激促腫瘤信號(hào)的傳導(dǎo)。為了解DDR1在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）進(jìn)展中的作用，Ruggeri等[21]首次在KPC小鼠中敲除了DDR1基因（KrasG12D/+;Trp53R172H/+;PtflaCre/+），這是一種廣泛用于PDA進(jìn)展的研究基因工程小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)DDR1在PDA高度表達(dá)，并且與對(duì)照野生型KPC小鼠相比，DDR1缺失的KPC小鼠出現(xiàn)了分化良好、增殖較少和轉(zhuǎn)移性差的腫瘤。盡管DDR1促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展可能是通過(guò)抑制腫瘤組織纖維化引起的，但是來(lái)自自發(fā)性腫瘤模型和胰腺炎相關(guān)腫瘤模型的數(shù)據(jù)表明，DDR1對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、再生以及對(duì)膠原的沉積、聚合的調(diào)節(jié)是必需的，而長(zhǎng)期使用DDR1抑制劑可能造成胰腺萎縮。

四、展 望

DDR1作為RTK家族的一員，在諸多消化系統(tǒng)腫瘤中都存在異常的表達(dá)，其被膠原蛋白激活后，通過(guò)多種下游信號(hào)途徑參與到腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)等過(guò)程中。目前應(yīng)用的針對(duì)DDR1的抑制劑已經(jīng)在腫瘤治療中表現(xiàn)出初步的療效，但同時(shí)考慮到DDR1在正常生理過(guò)程中的作用，沉默DDR1或者長(zhǎng)期使用DDR1抑制劑可能存在一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尚待進(jìn)一步觀察和研究。總之，DDR1對(duì)于理解腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲提供了一個(gè)新的思路及方向，未來(lái)對(duì)DDR1及其抑制劑的研究可能有助于在傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物的基礎(chǔ)上提供新的輔助療法。

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（收稿日期：2021-04-05）

（本文編輯：楊江瑜）