王蘭 蔣紅梅 楊博 陳棟

【摘要】為探討女性腎移植患者的孕前指導、孕期管理、產后產婦及新生兒的健康管理，該文分析一例腎移植術后10年的31歲女性因妊娠早期服用嗎替麥考酚酯導致胎兒先天性食管閉鎖的臨床資料。該例患者于2009年行腎移植手術，術后長期服用西羅莫司、嗎替麥考酚酯等抗排斥藥物。發(fā)現(xiàn)意外妊娠后將免疫抑制劑方案改為他克莫司單藥方案。孕期產檢發(fā)現(xiàn)羊水增多，未發(fā)現(xiàn)胎兒其余發(fā)育異常?；颊咴衅谘獕嚎刂破椒€(wěn)，移植腎功能未見明顯異常，孕33+3周剖宮產一女嬰。嬰兒出生后確診為先天性食管閉鎖。遂行食管-氣管瘺修補術+食管端端吻合術。術后隨訪患兒至出生后7個月，進食精神良好，但相對同月齡嬰兒其體質量較輕。其母產后維持單用他克莫司的免疫抑制方案，血清肌酐、血尿素氮維持正常水平，尿量良好，尿常規(guī)未見明顯異常。該例提示，腎移植術后患者服用嗎替麥考酚酯期間建議有效避孕，并在計劃妊娠前6周內更換免疫抑制劑用藥方案。對于服用嗎替麥考酚酯期間意外妊娠的患者，在盡早停藥的同時，應充分告知其藥物相關的不良孕產結局風險，加強產檢及對胎兒畸形的篩查，同時加強產后管理和多學科合作，對新生兒發(fā)育畸形做到早發(fā)現(xiàn)早干預，提高母嬰健康水平及其生活質量。

【關鍵詞】腎移植;妊娠;孕期管理;嗎替麥考酚酯;新生兒畸形

Fetal congenital esophageal atresia after maternal exposure to mycophenolate mofetil during early pregnancy after kidney transplantation： a case report Wang Lan， Jiang Hongmei， Yang Bo， Chen Dong. Reproductive Medicine Center， Department of Obstetrics and Gynecology， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

Corresponding author， Chen Dong， E-mail： dchen0369@163.com

【Abstract】To investigate the pre-pregnancy guidance， pregnancy management， postpartum maternal and fetal health management， this article was reported one case of fetal congenital esophageal atresia caused by intake of mycophenolate mofetil during early pregnancy in a 31-year-old female recipient at 10 years after kidney transplantation. The patient received kidney transplantation in 2009 and was given with long-term administration with sirolimus and mycophenolate mofetil after the operation. The immunosuppressant regimen was changed to tacrolimus when unexpected pregnancy was found. Routine pregnancy check-up showed polyhydramnios without any visible abnormal fetal development. Blood pressure and kidney function were normal. A female infant was delivered by cesarean section at 33+3 gestational weeks. Congenital esophageal atresia was diagnosed after birth and esophageal-tracheal anastomosis was performed. The infant was followed up for 7 months after birth with lower weight than the peers. The feeding and mental status were normal. The mother continued taking tacrolimus after delivery. Serum creatinine and blood urea nitrogen levels were maintained within normal range. Urine volume was normal and no abnormality was noted in urine routine test. This case prompts that pregnancy should be avoided during intake of mycophenolate mofetil and immunosuppressant regimen should be changed within 6 weeks before planned pregnancy. For women with unexpected pregnancy while taking mycophenolate mofetil， mycophenolate mofetil should be immediately withdrawn. Meantime， physicians should inform the patients of the risk of drug-induced adverse pregnancy outcomes， pay attention to prenatal examination and the screening of fetal malformation. Multi-disciplinary cooperation is recommended to strengthen postpartum management， aiming to deliver early diagnosis and interventions for fetal development malformation and enhance the maternal health status and quality of life.

【Key words】Kidney transplantation; Pregnancy; Pregnancy management; Mycophenolate mofetil;

Fetal malformation

腎移植是終末期腎病患者最有效的治療方式，在延長患者生命的同時還可以大大改善其生活質量，恢復其性功能和生育力[1]。目前全球腎移植患者中約1/6為生育期女性及未成年少女[2]。由于腎移植術后女性患者生殖內分泌軸逐漸恢復正常，性激素水平、性欲及性功能、月經周期均相應恢復正常，生育能力也隨之恢復[3-4]。 研究表明，腎移植可使患有終末期腎病的育齡女性妊娠率提高4倍[5]。與常規(guī)的妊娠相比，腎移植術后女性患者妊娠期更易出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、早產、低出生體質量兒、小于胎齡兒等妊娠期并發(fā)癥和不良孕產結局[4-5]。同時患者長期服用的免疫抑制劑也會在不同程度上影響胚胎發(fā)育，進而影響妊娠結局，威脅母兒健康[6]。因此，對于這類患者的孕前咨詢及孕期管理十分重要，需要加強多學科合作。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，31歲。因孕32+3周、羊水過多1個月于2019年11月20日收入院?；颊哂?009年因“多囊腎”行右側腎移植手術，術后長期服用西羅莫司、嗎替麥考酚酯等免疫抑制藥物?；颊弑敬稳焉餅榉怯媱澣焉?，停經8周于我院行B超發(fā)現(xiàn)宮內早孕，考慮到嗎替麥考酚酯的胚胎毒性，遂遵醫(yī)囑將免疫制劑改為他克莫司單藥方案。孕前3個月、孕早期西羅莫司谷值、孕期他克莫司谷值見表1。孕期規(guī)律產檢，孕期行TORCH、甲狀腺功能、胎兒頸項透明層厚度（NT）檢查未見明顯異常。2019年9月孕23周行三維B超胎兒畸形排查未見明顯異常?；颊咦栽?8周起出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，口服拉貝洛爾及硝苯地平，控制血壓在130/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）左右，孕期定期監(jiān)測移植腎功能未見明顯異常，見表1。2019年10月22日復查B超提示羊水稍多，羊水指數(shù)23.1 cm。2019年11月18日孕31周再次復查B超提示羊水多，羊水最大前后徑9.3 cm，羊水指數(shù)28.3 cm。入院體格檢查示血壓132/92 mm Hg，

其余未見明顯異常。

二、實驗室及輔助檢查

患者入院后繼續(xù)監(jiān)測腎功能指標均在正常范圍內，尿蛋白（±），空腹血糖在正常范圍內，見表1。2019年11月26日復查B超提示羊水過多，羊水最大前后徑10.7 cm，羊水指數(shù)38.0 cm。

三、診治過程

B超監(jiān)測患者羊水指數(shù)從10月22日23.1 cm快速增長至11月26日38.0 cm。患者孕期空腹血糖維持在4.52 ～ 5.62 mmol/L，排除妊娠期糖尿病所致羊水過多的可能性。因此，羊水過多有可能與胎兒畸形有關?？紤]到患者為腎移植術后，屬于高危孕產婦，合并羊水過多的孕產風險較大，因此決定適時剖宮產終止妊娠。

2019年11月27日患者行子宮下段剖宮產娩出一女嬰，孕33+3周，羊水量約2500 mL，新生兒阿普加評分8 ～ 9分，出生體質量1990 g。嬰兒因早產于出生后轉入新生兒科。出生后2 d患兒出現(xiàn)奶汁反流現(xiàn)象，口腔中有大量透明黏性分泌物及白色泡沫狀分泌物。X線胸片提示頸部及上縱隔投影區(qū)迂曲狀管狀投影。結合臨床癥狀，高度懷疑患兒存在先天性食管閉鎖，遂行上消化道碘水造影，結果提示造影劑聚集于食管中段，約第3 ～ 4胸椎水平，延時透視觀察造影劑未見明顯下行，考慮食管中段閉鎖，見圖1A?；純核燹D至小兒外科進一步治療，于2019年12月9日全身麻醉下行食管-氣管瘺修補術+食管端端吻合術。術后2周復查上消化道碘水造影，提示造影劑順利通過食管，未見造影劑外漏，見圖1B。

四、轉 歸

術后隨訪患兒至出生后7個月，其進食、精神良好，但相對同月齡嬰兒體質量較輕，體質量約6 kg。其母產后血清肌酐、血尿素氮維持正常水平，尿量良好，維持單用他克莫司的免疫抑制方案，尿蛋白未見明顯異常，見表1。

討論

關于腎移植術后的最佳懷孕時機，目前尚存爭議。歐洲移植實踐指南（2002年）提出，建議腎移植術后2年再考慮妊娠。美國移植協(xié)會2005年的相關指南認為，腎移植術后女性患者最佳懷孕時機為移植后1 ～ 2年。近年學者認為，只要移植腎功能正常、未服用妊娠禁忌的免疫抑制劑，女性腎移植術后半年即可懷孕[6]。

對于腎移植術后的女性患者，專業(yè)的孕前咨詢、孕期管理十分必要，更需要多學科密切合作。有研究表明，孕前尿蛋白陽性會增加腎移植術后患者孕期發(fā)生流產、早產和胎兒宮內生長受限的風險。因此，建議患者在血壓、腎功能指標及尿蛋白控制正常的情況下方可考慮妊娠[6]。由于常用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯具有明確的致畸作用， 對于常規(guī)使用嗎替麥考酚酯的女性腎移植術后患者，應正確指導其有效避孕，并在計劃妊娠前6周調整免疫抑制劑用藥方案[7]。女性尿毒癥患者通常伴有生殖內分泌軸的紊亂，導致性欲減退、無排卵性陰道流血、閉經和不孕。腎移植術后，大部分育齡女性會逐漸恢復出現(xiàn)月經和排卵功能[8]。但是很多女性不了解這一生理特點，認為腎移植術后月經未恢復正?；蛘咝陨铑l率低就沒有懷孕的可能，因而未采取有效的避孕措施而導致服用嗎替麥考酚酯期間意外妊娠[9]。對于使用嗎替麥考酚酯期間意外妊娠的腎移植術后女性患者，目前的臨床處理路徑尚存爭議，并沒有足夠的臨床證據(jù)及指南建議這類患者終止妊娠。嗎替麥考酚酯的終止和免疫抑制劑的方案調整還應考慮到孕婦本人移植腎的免疫狀態(tài)[10]。

目前臨床上腎移植術后需要長期使用的免疫抑制劑有鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI，包括環(huán)孢素、他克莫司）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（如西羅莫司）和嗎替麥考酚酯等。目前認為，孕期使用CNI導致不良孕產結局和胎兒畸形的風險有限[11]。也有研究表明，CNI有升血壓和升血糖的作用，因此會增加妊娠期高血壓疾病和糖尿病的風險[1]。mTOR抑制劑在FDA分類中屬于C類，該類藥物僅在權衡對孕婦的益處大于對胎兒的危害之后方可使用。盡管有個別病例報道在孕早期使用西羅莫司后成功分娩健康活嬰的案例，但缺乏循證醫(yī)學支持，多數(shù)研究建議妊娠后即停止mTOR抑制劑的使用[11]。作為腎移植術后患者常用的免疫抑制劑，近年來嗎替麥考酚酯的胚胎毒性在器官移植領域受到廣泛關注。孕早期服用嗎替麥考酚酯會增加流產率及胎兒畸形率。Perez-Aytes等[12]在2017年提出“嗎替麥考酚酯致畸綜合征”的概念，指出嗎替麥考酚酯致畸最常見的臨床表現(xiàn)三聯(lián)征為“耳部畸形（75%，如小耳癥、耳道閉鎖），眼部畸形（34%，如視網膜缺損、虹膜缺損、小眼畸形），唇腭裂（44%）”，另外經常還合并一些其他系統(tǒng)的發(fā)育畸形，如肢端畸形、心臟畸形、脊柱畸形、內臟畸形和神經系統(tǒng)畸形。本例患者在服用嗎替麥考酚酯和西羅莫司期間并未按要求做好避孕措施，此次妊娠為意外妊娠。停經8周發(fā)現(xiàn)妊娠，反復與醫(yī)師商議、綜合考慮利弊風險后決定繼續(xù)妊娠并轉換為他克莫司單藥免疫抑制方案。常規(guī)產檢未發(fā)現(xiàn)異常，新生兒出生后確診為先天性食管閉鎖。由于新生兒先天畸形發(fā)現(xiàn)得比較早，并且得到了及時的手術處理，預后尚可。因此，對于妊娠早期服用免疫抑制劑（特別是致畸風險較高的免疫抑制劑）的女性腎移植患者，需要加強產檢及新生兒篩查，并加強多學科合作，保障母嬰健康。

另外，由于腎移植術后患者在孕期服用的一些免疫抑制劑（如他克莫司）會增加尿蛋白水平，急性排斥反應也會導致血壓的升高和蛋白尿的產生[6]。本例患者孕前定期檢查移植腎功能正常，血壓處于正常范圍，孕期嚴密監(jiān)測血壓，孕28周開始出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，及時服用拉貝洛爾和硝苯地平控制血壓，整個孕期血壓較為平穩(wěn)，未出現(xiàn)先兆子癇，也沒有因血壓控制不良而出現(xiàn)不良孕產結局。妊娠期導致移植腎排斥反應的高危因素還包括孕前的高血壓用藥史、孕前高血清肌酐及尿蛋白水平[20]。但是，由于孕期腎小球濾過率增高，容易掩蓋急性排斥反應導致的血清肌酐升高，造成診斷延誤。一般認為，孕期進行B超引導下的穿刺活檢以確診急性排斥反應是安全的[6]。本例患者整個孕期嚴密監(jiān)測移植腎功能，血清肌酐、血尿素氮一直處于正常水平。孕期多次腎臟B超顯示移植腎血流灌注良好。尿蛋白雖有所波動（孕23 ～ 31周尿蛋白呈弱陽性，孕32 ～ 33周呈陽性），但基本穩(wěn)定。整個孕期及產后未發(fā)現(xiàn)移植排斥反應的發(fā)生。

對于妊娠早期曾服用嗎替麥考酚酯等致畸風險較高的免疫抑制劑的患者，孕期應加強產檢和胎兒超聲篩查，盡早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的胎兒畸形，并充分告知患者胎兒畸形的發(fā)病風險[9]。新生兒出生后應盡早進行全面細致的體格檢查，重點檢查顱面部器官發(fā)育、聽力發(fā)育和手指腳趾發(fā)育等，必要時需進行眼底鏡檢查排除視網膜發(fā)育障礙[12]。同時，還應常規(guī)進行胃腸道、心臟和腎臟發(fā)育的檢查[13]。及時發(fā)現(xiàn)有助于盡早干預和治療，可大大改善患兒預后和提高其生活質量。本病例常規(guī)產檢時發(fā)現(xiàn)羊水過多，提示存在胎兒畸形可能性，患兒出生2 d后即發(fā)現(xiàn)可疑食管閉鎖，并進行了詳細排查，最終確診后立即行手術治療，患兒預后尚佳。

對于腎移植術后患者的產后管理是十分必要的。產后的女性會經歷免疫重建的過程，會增加體內對移植腎發(fā)生急性排斥反應的風險[14]。與急性排斥反應相關的高危因素包括高血清肌酐水平、孕前的移植腎排斥反應史、改變免疫抑制劑[6]。因此，產后不能忽視對患者血壓和移植腎功能的定期監(jiān)測，對于可能發(fā)生的排斥反應需早發(fā)現(xiàn)、早處理。另外，產后抑郁癥的發(fā)生也會影響患者免疫抑制劑的服藥依從性，容易對移植腎的功能造成不良影響。因此，對于腎移植術后女性患者產后需進行嚴密的監(jiān)測隨訪，根據(jù)患者移植腎功能狀態(tài)及時調整免疫抑制劑的劑量和種類，避免移植腎排異反應的發(fā)生。本例孕婦孕32 ～ 33周出現(xiàn)尿蛋白陽性，產后4周尿蛋白轉陰，血清肌酐、血尿素氮一直處于正常范圍。隨訪至產后1年，移植腎功能良好，未出現(xiàn)明顯移植腎排斥反應。

目前研究數(shù)據(jù)表明，育齡女性腎移植患者的每千人活產率約為普通人群的1/5，這可能與女性腎移植患者更傾向于推遲妊娠或避免妊娠有關[15]。一旦確立妊娠，腎移植患者的活產率可達到與普通人群相似甚至更高，約75% ～ 85%[5]。但是腎移植患者的早產率高于普通人群，約為45%[16]。本例新生兒因羊水過多疑似胎兒畸形而于孕33+3周終止妊娠，出生后立即轉入新生兒科進行嚴密觀察監(jiān)測，因發(fā)現(xiàn)食管閉鎖而進行手術治療，術后恢復可，且未發(fā)生圍生期、圍術期的嚴重感染。術后隨訪患兒至出生7個月，進食、精神良好，但相對同月齡嬰兒其體質量較輕。

綜上所述，對于服用嗎替麥考酚酯期間意外妊娠的患者，在盡早停藥的同時，應充分告知患者藥物相關的不良孕產結局風險，加強產檢及對胎兒畸形的篩查，同時加強產后管理和多學科合作，對新生兒發(fā)育畸形做到早發(fā)現(xiàn)早干預，提高母嬰健康水平及其生活質量。

參 考 文 獻

[1] Neuberger J M， Bechstein W O， Kuypers D R， Burra P， Citterio F， De Geest S， Duvoux C， Jardine A G， Kamar N， Kr?mer B K， Metselaar H J， Nevens F， Pirenne J， Rodríguez-Perálvarez M L， Samuel D， Schneeberger S， Serón D， Trune?ka P， Tisone G， van Gelder T. Practical recommendations for long-term management of modifiable risks in kidney and liver transplant recipients： a guidance report and clinical checklist by the consensus on managing modifiable risk in transplantation （COMMIT） group. Transplantation， 2017， 101（4S Suppl 2）：S1-S56.

[2] Gonzalez Suarez M L， Parker A S， Cheungpasitporn W. Pregnancy in kidney transplant recipients. Adv Chronic Kidney Dis，2020， 27（6）：486-498.

[3] Chandra A， Midtvedt K， ?sberg A， Eide I A. Immunosuppression and reproductive health after kidney transplantation. Transplantation， 2019， 103（11）：e325-e333.

[4] 王琪琳，周容. 腎移植受者術后妊娠結局分析. 實用婦產科雜志， 2020， 36（9）： 690-694.

[5] Hui D， Hladunewich M A. Chronic kidney disease and pregnancy. Obstet Gynecol， 2019， 133（6）：1182-1194.

[6] Shah S， Verma P. Overview of pregnancy in renal transplant patients. Int J Nephrol， 2016， 2016：4539342.

[7] Cozzani E， Cioni M， Gariazzo L， Burlando M， Parodi A. The management of autoimmune diseases in preconception， pregnancy and lactation. G Ital Dermatol Venereol， 2019， 154（3）： 299-304.

[8] Piccoli G B， Zakharova E， Attini R， Ibarra Hernandez M， Orozco Guillien A， Alrukhaimi M， Liu Z H， Ashuntantang G， Covella B， Cabiddu G， Li P K T， Garcia-Garcia G， Levin A. Pregnancy in chronic kidney disease： need for higher awareness. A pragmatic review focused on what could be improved in the different CKD stages and phases. J Clin Med， 2018， 7（11）：415.

[9] Alsebayel M M， Abaalkhail F A， Alsebayel F M， Alissa D A， Al-Jedai A H， Elsiesy H. Congenital esophageal atresia and microtia in a newborn secondary to mycophenolate mofetil exposure during pregnancy： a case report and review of the literature. Am J Case Rep， 2018， 19：523-526.

[10] G?testam Skorpen C， Hoeltzenbein M， Tincani A， Fischer-Betz R， Elefant E， Chambers C， da Silva J， Nelson-Piercy C， Cetin I， Costedoat-Chalumeau N， Dolhain R， F?rger F， Khamashta M， Ruiz-Irastorza G， Zink A， Vencovsky J， Cutolo M， Caeyers N， Zumbühl C， ?stensen M. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy， and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis， 2016， 75（5）：795-810.

[11] Coscia L A， Constantinescu S， Davison J M， Moritz M J， Armenti V T. Immunosuppressive drugs and fetal outcome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol， 2014， 28（8）：1174-1187.

[12] Perez-Aytes A， Marin-Reina P， Boso V， Ledo A， Carey J C， Vento M. Mycophenolate mofetil embryopathy： a newly recognized teratogenic syndrome. Eur J Med Genet， 2017， 60（1）：16-21.

[13] 黃志超，侯曉萍. 妊娠期高血壓及輕、重度子癇前期孕婦心臟儲備功能變化及妊娠結局觀察. 新醫(yī)學， 2017， 48（4）：262-265.

[14] Colla L， Diena D， Rossetti M， Manzione A M， Marozio L， Benedetto C， Biancone L. Immunosuppression in pregnant women with renal disease： review of the latest evidence in the biologics era. J Nephrol， 2018， 31（3）：361-383.

[15] Piccoli G B， Cabiddu G， Daidone G， Guzzo G， Maxia S， Ciniglio I， Postorino V， Loi V， Ghiotto S， Nichelatti M， Attini R， Coscia A， Postorino M， Pani A; Italian Study Group “Kidney and Pregnancy”. The children of dialysis： live-born babies from on-dialysis mothers in Italy —— an epidemiological perspective comparing dialysis， kidney transplantation and the overall population. Nephrol Dial Transplant， 2014， 29（8）：1578-1586.

[16] Hebral A L， Cointault O， Connan L， Congy-Jolivet N， Esposito L， Cardeau-Desangles I， Del Bello A， Lavayssière L， Nogier M B， Ribes D， Guitard J， Sallusto F， Gamé X， Parant O， Berrebi A， Rostaing L， Kamar N. Pregnancy after kidney transplantation： outcome and anti-human leucocyte antigen alloimmunization risk. Nephrol Dial Transplant， 2014， 29（9）：1786-1793.

（收稿日期：2021-03-15）

（本文編輯：林燕薇）