朱麗娜 劉中民 王艷靈

河南省周口市中醫(yī)院肺病科，河南 周口 466000

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)系指特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎的一種類型，是間質(zhì)性肺炎中最為常見的一種，能夠造成肺臟結(jié)構(gòu)及功能的改變，使肺容量減少，彌散功能降低，預(yù)后極差[1]。目前臨床對(duì)于該病病因不明，缺少特效治療方案，臨床主要以糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸、環(huán)磷酰胺等為主，該類藥物僅可短暫緩解癥狀，雖具有一定療效，但長期用藥副作用較多，治療效果不理想[2]。近年來，中醫(yī)藥治療該病取得較好的效果，且在延緩疾病進(jìn)展，改善肺功能等方面凸顯優(yōu)勢，本研究在傳統(tǒng)西藥治療基礎(chǔ)上加以中藥生津救肺湯治療，旨在分析生津救肺湯對(duì)IPF患者肺功能及影像學(xué)檢查的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選入2018年8月至2020年8月期間我院收治的95例IPF患者作為本次觀察對(duì)象，擲幣法將其分為兩組。對(duì)照組47例，男25例，女22例；年齡52～70歲，平均(60.32±3.34)歲；病程1～5年，平均(3.11±0.85)年。觀察組48例，男28例，女20例；年齡50～70歲，平均(60.18±3.50)歲；病程1～6年，平均(3.04±0.89)年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩組均符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：以活檢資料為金標(biāo)準(zhǔn)，HRCT示雙下肺呈交織網(wǎng)格狀改變伴少量磨玻璃樣陰影，為普通型間質(zhì)性肺炎，排除已知其他的ILD疾病，肺功能表現(xiàn)異常。中醫(yī)診斷參見《特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2019版)》[4]肺痿病之虛熱證：咳吐濁唾涎沫，其質(zhì)黏稠，或咳痰帶血，咳聲不揚(yáng)，氣急喘促，口渴咽燥，午后潮熱，形體消瘦，皮毛干枯，舌紅而干，脈虛數(shù)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)以及虛熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)，且患者均為中、早期IPF，近期內(nèi)未經(jīng)相關(guān)藥物治療，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并肺部惡性腫瘤、肺結(jié)核等肺部其他器質(zhì)性病變者，排除治療過程中出現(xiàn)急性加重者，排除對(duì)本研究所用中藥以及西藥存在禁忌者等。

1.4 治療方法 對(duì)照組接受N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療(海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140449，規(guī)格：600 mg/片)，口服，每天2次，每次1片。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生津救肺湯治療。藥用：人參20 g，黃芪20 g，桑葉15 g，石膏30 g，知母10 g，麥冬9 g，黃精15 g，玉竹12 g，杏仁9 g，半夏10 g，炙枇杷葉12 g，炙甘草10 g。上藥水煎服，煎取約400 mL藥汁，分早晚兩次溫服，每天1劑，兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) ①治療前后兩組均進(jìn)行CT檢查，記錄磨玻璃樣影、網(wǎng)格樣影、小葉間隔增厚等影像學(xué)特征陽性例數(shù)；②治療前后兩組均進(jìn)行肺功能檢查，包括肺總量(TLC)、一氧化碳彌散量(DLCO)以及肺活量(VC)；③治療前后采集兩組晨起空腹靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及白介素-6(IL-6)。

1.6 療效判定 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]評(píng)價(jià)患者治療效果。顯效：肺功能、影像學(xué)檢查以及臨床癥狀均明顯改善；有效：肺功能、影像學(xué)檢查以及臨床癥狀均減輕；無效：各項(xiàng)指標(biāo)均未見改善或惡化?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后影像學(xué)檢查比較 治療后，觀察組磨玻璃樣影、網(wǎng)格樣影以及小葉間隔增厚總陽性率為20.83%低于對(duì)照組的61.70%(χ2=16.3906，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后影像學(xué)檢查比較 (例)

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療后兩組肺功能均明顯改善，而觀察組VC、TLC以及DLCO均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后炎性因子水平比較 治療后兩組炎性因子水平明顯降低，且觀察組較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較

2.4 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=7.1172，P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后臨床療效比較 (例)

3 討論

IPF是一種病因不明的肺間質(zhì)性炎癥疾病，現(xiàn)階段，對(duì)于該病病因的研究頗多，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IPF的發(fā)病可能是炎癥、修復(fù)持續(xù)疊加、組織損傷的結(jié)果[6]。由于炎癥因子常駐肺內(nèi)免疫細(xì)胞，引起長期慢性炎癥反應(yīng)，而炎癥細(xì)胞的產(chǎn)物如氧自由基能夠直接損傷上皮細(xì)胞，在IPF形成過程中，上皮細(xì)胞缺失、肺泡塌陷，當(dāng)累及大量肺泡時(shí)便形成團(tuán)塊狀瘢痕[7]。N-乙酰半胱氨酸作為一種抗氧化制劑，其能夠通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，清除炎癥細(xì)胞的產(chǎn)物氧自由基，減輕炎癥細(xì)胞對(duì)肺上皮細(xì)胞的損傷，從而保護(hù)肺上皮細(xì)胞，利于IPF患者肺功能改善，雖然具有一定效果，但不能有效阻止病情的進(jìn)展[8]。

IPF屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”范疇，肺痿是指肺葉痿弱不用，臨床以咳吐濁唾涎沫為主癥，為肺臟的慢性虛損性疾病，中醫(yī)學(xué)對(duì)于肺痿的認(rèn)識(shí)最早記載于《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病的病因主要是由于久病損肺而致，由于久咳導(dǎo)致肺氣薄弱，或虛熱內(nèi)灼，灼傷津液而致發(fā)病，或肺癰余毒未清，余毒灼傷肺陰而致發(fā)病。該病發(fā)病機(jī)理為肺臟虛損，肺陰虧耗，而致肺葉枯萎，虛火內(nèi)熾，灼傷津液為痰，故見咳吐濁唾，痰質(zhì)黏稠，治療應(yīng)以滋陰清熱、生津潤肺為主。生津救肺湯中以人參、黃芪為君藥，二者合用以大補(bǔ)脾胃之氣而生津、升陽；以桑葉、石膏、知母為臣藥，三者合用以清泄肺熱、滋陰潤燥；佐以麥冬、黃精、玉竹以潤肺養(yǎng)陰、益氣生津，佐以杏仁、半夏、炙枇杷葉以止咳平喘、降氣化痰；炙甘草為使藥，既可益氣補(bǔ)肺，又能調(diào)和諸藥，全方共奏益氣生津、清肺潤燥、止咳化痰之功效，肺氣得補(bǔ)、陰液得以滋養(yǎng)、肺熱得清則肺葉得以滋長。

研究[9]顯示，IPF的發(fā)病是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，其涉及到炎性損傷、組織修復(fù)、肺組織結(jié)構(gòu)破壞等，眾多因素作用下造成纖維細(xì)胞的大量增殖、肺泡上皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而造成肺功能進(jìn)行性降低。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組炎性因子較對(duì)照組更低，肺功能指標(biāo)及總有效率高于對(duì)照組，表明二者聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于N-乙酰半胱氨酸單用。藥理學(xué)研究[10]表明，生津救肺湯中人參主要成分人參多糖、人參皂苷等，其中人參皂苷能夠有效保護(hù)肺組織，提高超氧化物歧化酶的含量，減輕炎性因子以及氧自由基對(duì)肺組織的損害，從而改善肺功能。黃芪中主要成分為黃芪多糖，其能夠減輕肺內(nèi)炎癥損傷，對(duì)抗機(jī)體氧化作用，保護(hù)肺組織，利于肺功能恢復(fù)[11]。

高分辨率螺旋CT(HRCT)是診斷IPF的重要手段，其能夠及早發(fā)現(xiàn)肺纖維化的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，準(zhǔn)確評(píng)估病變范圍及程度，IPF的CT征象包括磨玻璃樣影、網(wǎng)格樣影、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、蜂窩樣影等[12]。其中磨玻璃樣影和網(wǎng)格影均是指CT圖像上肺密度輕度增高，肺泡結(jié)構(gòu)保持完整，見于IPF早期，屬可逆性改變，小葉間質(zhì)增厚CT圖像表現(xiàn)為細(xì)線狀、細(xì)網(wǎng)狀、放射狀影，主要由于小葉間隔的成纖維化細(xì)胞和膠原纖維增生所致，而蜂窩肺CT圖像表現(xiàn)為小囊泡聚集，其病理為肺廣泛纖維化，肺腺泡固有結(jié)構(gòu)破壞，屬IPF晚期，屬不可逆期和終末期肺，預(yù)后極差[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組磨玻璃樣影、網(wǎng)格樣影以及小葉間隔增厚總陽性率低于對(duì)照組，表明生津救肺湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸能夠顯著改善IPF患者影像學(xué)特征，顯著逆轉(zhuǎn)肺纖維化，延緩病情進(jìn)展。這是可能是由于生津救肺湯中人參能降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶1、2及組織金屬蛋白酶抑制劑1、2水平，發(fā)揮抗纖維化基質(zhì)重建的作用[14]。玉竹中玉竹多糖成分能夠提高超氧化物歧化酶含量，增強(qiáng)清除自由基能力，減輕肺組織的損傷，同時(shí)還可抑制成纖維細(xì)胞膠原基因的轉(zhuǎn)錄，降低膠原合成， 從而達(dá)到對(duì)抗肺纖維化的效果[15]。

綜上所述，生津救肺湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸能夠降低IPF患者炎性因子水平，減輕肺組織損傷，改善肺功能以及影像學(xué)特征，逆轉(zhuǎn)肺臟纖維化進(jìn)展，值得臨床推廣應(yīng)用。