黨嬌嬌 于 藝 雷洪濤 袁靄鳳 宋 軍

(中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京 100700)

現(xiàn)代社會由于人們忙于各種事情而分配給睡眠的時間越來越少，加上生活、工作等壓力不斷增大，導(dǎo)致失眠人數(shù)越來越多。西藥治療失眠具有副作用大、成癮性及影響日間功能等缺點，中藥湯劑治療存在費時費力、口感不易被接受的問題，而中成藥以中草藥為原料，經(jīng)制劑加工，消除了中藥煎劑服用時特有的異味和不良刺激，省去煎劑煎煮過程，制成各種不同劑型的中藥制劑成品，是我國歷代醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過醫(yī)療實踐創(chuàng)造、總結(jié)的有效方劑精華，具有現(xiàn)成可用、適應(yīng)急需、存貯方便、隨身攜帶等優(yōu)點，成為大多數(shù)失眠患者的最佳選擇?！吨腥A人民共和國藥典2020年版：一部》(以下簡稱《中國藥典》)[1]在國家藥品監(jiān)督管理局的領(lǐng)導(dǎo)下編寫，集中體現(xiàn)了當(dāng)前我國藥典標(biāo)準(zhǔn)的最新科研成果。本研究從《中國藥典》中收錄的治療失眠的中成藥出發(fā)，借助“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”(以下簡稱“輔助平臺”)，通過頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法對治療失眠的中成藥進行組方規(guī)律分析，以期為中醫(yī)治療失眠提供新的思路和參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源及篩選 處方來源于《中國藥典》中成方制劑與單味制劑，根據(jù)其功能、主治進行篩選，剔除藥物記載不全及加入西藥的處方后分為2類：第1類是功能中明確記載“安神”且主治中記載有“失眠、多夢、少寐、夜眠不寧、不寐、難寐”中的至少1項，共41首；第2類是功能中不含有“安神”而主治中明確記載了“失眠、多夢、少寐、夜眠不寧、不寐、難寐”中的至少1項，共24首。

1.2 處方的錄入與核對 將篩選好的處方經(jīng)輔助平臺所提供的“方劑管理”板塊錄入“其他”方中，方劑名稱按《中國藥典》記載的名稱輸入，處方醫(yī)師根據(jù)前文輸入“第1類”或“第2類”，方劑明細中依次輸入中藥名稱和用量，再由雙人交叉核對，以確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。為便于統(tǒng)計，錄入過程中將處方中的藥名進行統(tǒng)一，如酒黃精、 黃精(制)統(tǒng)一輸入為黃精，訶子、訶子肉、訶子(煨)統(tǒng)一輸入為訶子，梔子、炒梔子、梔子(姜炙)統(tǒng)一輸入為梔子等。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 基本信息統(tǒng)計 登入輔助平臺“統(tǒng)計報表”板塊，在處方醫(yī)師中輸入“第1類”或“第2類”可分別選擇2類處方，在“基本信息統(tǒng)計”可對所選處方的證候、用藥頻次、四氣、五味及歸經(jīng)情況分別進行統(tǒng)計，結(jié)果可用Excel表格格式導(dǎo)出。

1.3.3 新方分析 基于“熵聚類”和“改進的互信息法”進行數(shù)據(jù)分析， 聚類算法的本質(zhì)在于進行探索性分析，所得結(jié)果往往能對潛藏規(guī)律進行有效的挖掘[2]。根據(jù)輔助平臺的“新方分析”板塊，設(shè)置適宜的相關(guān)度(藥材之間的關(guān)聯(lián)度)和懲罰度(減少負面數(shù)據(jù)信息干擾的參數(shù))進行聚類分析。系統(tǒng)默認相關(guān)度為5(即選擇排名1～4的藥物和藥物之間的相關(guān)性)，懲罰度為2(即只取至少2個藥物在方劑中同時出現(xiàn))[3]。

2 結(jié) 果

2.1 證候統(tǒng)計

2.1.1 第1類 錄入處方41首，包含26個證型，累計49頻次(見圖1)。其中肝陽上亢證出現(xiàn)最多，其次是心脾兩虛證、心血不足證、心氣虛證、腎精虧虛證。按虛實分類，統(tǒng)計后得到虛證18個，頻次為37次；實證8個，頻次為12次。

圖1 第1類處方證候統(tǒng)計

2.1.2 第2類 錄入處方24首，包含21個證型，累計35頻次(見圖2)。其中氣血兩虛證出現(xiàn)最多，其次是肝腎虧虛證。按虛實分類，統(tǒng)計后得到虛證11個，頻次為23次；實證7個，頻次為9次；虛實夾雜證3個，頻次為3次。

圖2 第2類處方證候統(tǒng)計

2.2 用藥頻次分析

2.2.1 第1類 錄入處方41首，包含中藥145味，共計用藥頻次405次，其中五味子與酸棗仁并列第一，累計用藥頻次均為14次；第二是茯苓，累計用藥頻次13次；第三為遠志，累計用藥頻次11次。用藥頻次≥5次的中藥26味(見圖3)，使用頻次共194次，頻率達47.9%，說明這26味中藥是治療失眠第1類處方的核心藥物。根據(jù)藥物功效對中藥進行分類，共計涉及17種中藥類別(見表1)，補虛類藥物居于首位，包含中藥36味，使用頻次達141次，占藥物使用總頻次的34. 82%，其中尤以補氣藥居多，頻率為13.09%；安神類藥物位于第二，包含中藥13味，頻次為58次，頻率為14. 32%。

表1 第1類處方中藥類別使用情況

圖3 第1類處方用藥頻次統(tǒng)計

2.2.2 第2類 錄入處方24首，包含中藥92味，共計用藥頻次181次，其中黃芪與人參并列第一，累計用藥頻次均為8次；第二是川芎與熟地黃，用藥頻次均為7次；第三為白芍與何首烏，用藥頻次均6次。用藥頻次≥5次的中藥8味(見圖4)，使用頻次共52次，頻率為28.73%；用藥頻次≥3次的中藥21味，使用頻次共95次，頻率達52.49%，說明這21味中藥是治療失眠第2類處方的核心藥物。根據(jù)藥物功效對中藥進行分類，共計涉及18種中藥類別(見表2)，補虛類藥物居于首位，包含中藥31味，使用頻次達82次，占藥物使用總頻次的45.31%，其中尤以補氣藥與補血藥居多，頻率均為14.37%；活血類藥物包含中藥8味，清熱類藥物包含中藥11味，二者使用頻次均為18次，頻率均為9.94%，位于第二；安神類藥物與收澀類藥物均包含中藥5味，頻次為10次，頻率為5.52%，居于第三。

圖4 第2類處方用藥頻次統(tǒng)計

表2 第2類處方中藥類別使用情況

2.3 中藥性味及歸經(jīng)統(tǒng)計

村莊中的Ⅰ類風(fēng)貌建筑保護良好，多劃歸為保護文物，售票觀覽。這樣的保護模式帶來了一些問題，所謂的保護文物脫離了原生環(huán)境變得死寂，甚至不被原生村民接納，游客進入后會聽到“沒什么可看的”的介紹；管理人員缺乏文物保護知識也是弊端之一，當(dāng)村民成為一座文物建筑的售票員后，自身的局限決定了他并不會成為該項目的推廣者，游客見到的更多的是防止不買票的人員接近古建筑的守衛(wèi)。如此，生于此長于此，本應(yīng)“活得”熱熱鬧鬧的古建筑逐漸寂寥。

2.3.1 第1類 對第1類處方145味中藥的四氣、五味及歸經(jīng)情況進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示四氣所占比例依次為：溫(37.33%)、寒(28.34%)、平(26.7%)、涼(6.27%)、熱(1.36%)；五味所占比例依次為：甘(45.09%)、苦(23.86%)、辛(15.79%)、酸(8.95%)、咸(4.38%)、澀(1.93%)；歸經(jīng)顯示第1類處方藥物主要入肝、心經(jīng)。見圖5。

圖5 第1類處方藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

2.3.2 第2類 對第2類處方92味中藥的四氣、五味及歸經(jīng)情況分別統(tǒng)計，結(jié)果顯示四氣所占比例依次為：溫(49.13%)、寒(23.7%)、平(21.97%)、涼(5.2%)，五味所占比例依次為：甘(40.34%)、苦(26.21%)、辛(16.9%)、酸(9.66%)、咸(3.79%)、澀(3.1%)；歸經(jīng)顯示第2類處方藥物主要歸肝、腎經(jīng)。見圖6。

圖6 第2類處方藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

2.4 組方規(guī)律分析 運用關(guān)聯(lián)規(guī)則對處方藥物配伍進行規(guī)則分析與網(wǎng)絡(luò)展示，設(shè)置不同支持度以及置信度對數(shù)據(jù)進行預(yù)讀，設(shè)置支持度個數(shù)為錄入處方數(shù)目的20 %，置信度為0.80，能較好地反映中藥之間的配伍規(guī)律。

2.4.1 第1類 設(shè)置支持度個數(shù)為8，置信度為0.8，共得到常用中藥組合8個(見表3)，常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則4條(見表4)及藥物間相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖(見圖7)。

從表3可見，第1類處方中常用的8個中藥組合包含6味中藥，其中當(dāng)歸補血調(diào)經(jīng)，酸棗仁養(yǎng)心安神，遠志寧心定志，丹參除煩安神，五味子補腎寧心，茯苓健脾寧心，可知功能中記載安神且主治明確針對失眠的藥物以安神、寧心為主。結(jié)合表3及圖7可知，第1類常用中藥以酸棗仁為核心，當(dāng)歸、遠志、茯苓、五味子使用較多。由表4可見，當(dāng)歸出現(xiàn)后，酸棗仁出現(xiàn)的幾率為0.9；酸棗仁和遠志同時出現(xiàn)后，當(dāng)歸出現(xiàn)的幾率為0.89；當(dāng)歸和酸棗仁出現(xiàn)后，遠志出現(xiàn)的幾率為0.89；遠志出現(xiàn)后，酸棗仁出現(xiàn)的幾率為0.82，說明當(dāng)歸、酸棗仁、遠志3味藥的關(guān)聯(lián)度高，構(gòu)成了第1類處方的常用藥物組合。

表3 第1類處方常用中藥組合

表4 第1類處方常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖7 第1類處方藥物間相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.4.2 第2類 設(shè)置支持度個數(shù)為4，置信度為0.8，共得到常用中藥組合5個(見表5)，常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則2條(見表6)及藥物間相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖(見圖8)。

由表5可見，第2類處方中常用的5個中藥組合包含7味中藥，其中6味(黃芪、白芍、何首烏、淫羊藿、當(dāng)歸、熟地黃)均為補虛藥，另外1味川芎為活血藥，可見功能中沒有記載安神而主治中明確能治療失眠的藥物以補虛、活血為主。結(jié)合表5及圖8可知，第2類常用中藥以黃芪、當(dāng)歸為核心，白芍、何首烏、淫羊藿、川芎、熟地黃使用較多。由表6可見，當(dāng)歸出現(xiàn)后，川芎與熟地黃出現(xiàn)的幾率均為0.8，說明當(dāng)歸、川芎、熟地黃3味藥的關(guān)聯(lián)度高，構(gòu)成了第2類處方的常用藥物組合。

表5 第2類處方常用中藥組合

表6 第2類處方常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖8 第2類處方藥物間相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 基于熵聚類的新方分析

2.5.1 藥對關(guān)聯(lián)分析 設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，分別對2類處方進行2味藥材組合的聚類分析，點擊輔助平臺中的“藥對系數(shù)”得到兩兩中藥之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，并提取出關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.07的中藥組合，第1類13對(見表7)，第2類29對(見表8)。

表7 第1類處方關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.07的藥對

表8 第2類處方關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.07的藥對

2.5.2 新方分析 通過點擊輔助平臺里的“新方分析”，可進行“熵聚類”數(shù)據(jù)分析，從而得到新方組合。第1類處方得到新方4個(見表9)，第2類處方得到新方1個(見表10)。

表9 第1類處方新方組合

表10 第2類新方組合

3 討論

失眠是現(xiàn)代社會的常見疾病，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，成人失眠的患病率在9%～36%[4-6]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療失眠會產(chǎn)生跌倒、呼吸抑制及反跳性失眠等不良反應(yīng)[7]，存在較多局限。中醫(yī)治療失眠療效顯著[8-10]，且無明顯不良反應(yīng)。中成藥更是因其現(xiàn)成可用、服用方便等優(yōu)點而受到多數(shù)失眠患者的青睞。輔助平臺具有獨特深入的數(shù)據(jù)挖掘、直觀的統(tǒng)計圖表等功能，為廣大學(xué)者分析繁雜的中醫(yī)藥處方數(shù)據(jù)提供了極大便利[11]。本研究運用輔助平臺分析《中國藥典》記載的中成藥中，功能記載有安神并且主治明確針對失眠的處方，治療證候以虛證為主，病位主要在心、脾、腎；常用單味藥為五味子、酸棗仁、茯苓、遠志等，以補虛藥和安神藥為主，性味以甘、溫為主，主要入肝、心經(jīng)；常用藥物組合為“當(dāng)歸-酸棗仁”“ 酸棗仁-遠志”等，以安神、寧心為主。功能未記載安神但主治中明確能治療失眠的處方，治療證候虛證比實證稍多，虛證病位以肝、腎為主，實證病位主要在肝；常用單味藥為黃芪、人參、川芎、熟地黃、白芍、何首烏等，以補虛藥、活血藥及清熱藥為主，性味以甘、溫為主，主要入肝、腎經(jīng)；常用藥對為“黃芪-白芍”“ 黃芪-何首烏”等，以補虛、活血為主。

《中國藥典》中治療失眠的2類中成藥治療證候均以虛證為主，病位主要在心、脾、肝、腎，正如黃碩等[12]認為“雖當(dāng)今社會經(jīng)濟與生活水平已得到發(fā)展與提高，但人們生活不規(guī)律、經(jīng)常熬夜造成體虛者亦不少見，心、脾、肝、腎等臟腑虧虛故導(dǎo)致失眠”。2類處方均以補虛藥為主，所用中藥性味均以甘、溫為主，因《本草備要》載“甘者能補, 能和, 能緩”，現(xiàn)代研究證明甘味藥含糖類、氨基酸等營養(yǎng)素, 能提供生命活動的能量，改善人體生理功能[13]，有補益作用，且甘溫相伍能培中理虛[14]，適宜虛證的治療。臨床上失眠虛證多因氣血不足、心失所養(yǎng)，或陰虛生內(nèi)熱而致熱擾心神，治以補養(yǎng)氣血、滋陰清熱、安神為主?！吨袊幍洹分杏涊d第1類中成藥辨證以虛證為主，且藥物頻次分析的結(jié)果顯示補氣藥頻率為13.09%，補血藥頻率為6.91%，補陰藥頻率為9.63%，安神藥頻率為14.32%，清熱藥頻率為8.64%，合計用藥頻率達52.59%，說明《中國藥典》記載的中成藥中，功能記載有安神并且主治明確針對失眠的處方用藥思路與臨床一致。

《中國藥典》中功能未記載安神但主治中明確能治療失眠的處方，常用藥以補虛藥、活血藥及清熱藥為主，而安神藥的使用并不多。廖遠生等[15]對知網(wǎng)1996—2016年收錄的失眠相關(guān)文獻進行分析，結(jié)果顯示治療失眠應(yīng)用頻次前10位的中藥中不含安神藥。江淮名醫(yī)蔡永亮治療失眠常用的8個對藥中，僅2味藥是安神藥。

輔助平臺不僅能總結(jié)某一疾病治療方劑的用藥規(guī)律，其亮點還在于能運用聚類等方法挖掘關(guān)聯(lián)藥物的隱形信息和發(fā)現(xiàn)新組方，為臨床進一步篩選提供處方參考和指導(dǎo)[16]。藥對是中醫(yī)臨床遣方用藥過程中由相對固定的2味中藥配伍使用的常用組合，介于中藥學(xué)和方劑學(xué)之間，是中藥配伍應(yīng)用的基本形式，所以輔助平臺“新方分析”板塊也有藥對關(guān)聯(lián)性分析?！吨袊幍洹返?類處方關(guān)聯(lián)度較高的藥對以當(dāng)歸為主，配伍白術(shù)、山藥或益智等一起使用，主要治療氣血不足致心失所養(yǎng)類型的失眠。第2類處方關(guān)聯(lián)度較高的藥對中，除淫羊藿外，其余7味藥(酸棗仁、麥冬、牛膝、遠志、五味子、茯苓、枸杞子)分別與朱砂組合成藥對使用，說明輔助平臺能發(fā)現(xiàn)功能未記載安神但主治中明確能治療失眠的處方中的潛在規(guī)律，自動組合出具有安神功效的藥對。第1類處方通過新方分析得到的4個處方，或可用于肝腎陰虛、陰陽兩虛、氣陰兩虛、心脾兩虛的治療，第2類處方分析得到1個新方，可用于血瘀型失眠的治療。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對《中國藥典》中收錄的治療失眠的中成藥進行探究，從失眠的證候分類、常用單味藥的頻次、四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計及常用藥物組合頻度等方面進行全面研究，客觀呈現(xiàn)出《中國藥典》中關(guān)于失眠的用藥規(guī)律，獲得的新方對臨床治療失眠提供了新思路。