林 玲 陳 杰 王 瑩 薛笑笑 張 偉
(陜西中醫(yī)藥大學(xué)2019級(jí)碩士研究生,陜西 咸陽(yáng) 712046)
失眠是由心理、生理、環(huán)境、藥物、精神及疾病等誘發(fā)因素引起的睡眠障礙性疾病,主要表現(xiàn)為入睡困難、眠淺易醒、早醒、醒后難以再次入睡、多夢(mèng),可伴有疲勞乏力、注意力不集中、記憶力下降,甚至繼發(fā)焦慮、抑郁等心理疾病,并且影響白天的正常工作、學(xué)習(xí)和生活[1-2]。近年來(lái),隨著現(xiàn)代人生活、工作、學(xué)習(xí)壓力的增大,失眠發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì),有研究表明我國(guó)成年人失眠發(fā)病率高達(dá)45%,且呈年輕化趨勢(shì)[3-4],而國(guó)外失眠率高達(dá)35.2%,專家估計(jì)2020年全球失眠患者高達(dá)7億人口[5]。目前西醫(yī)治療失眠以鎮(zhèn)靜催眠藥物為主,但容易形成依賴性,停藥后會(huì)出現(xiàn)反彈,副作用大,而中醫(yī)在失眠的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用[6-7]。我們?cè)谂R診中發(fā)現(xiàn)氣虛水停型失眠在諸多證型中所占比例較大,臨床治療常以補(bǔ)中益氣湯合五苓散加減進(jìn)行治療,效如桴鼓。為了進(jìn)一步評(píng)估補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠的臨床療效,采用回顧性研究方法選取醫(yī)院信息系統(tǒng)中的臨床數(shù)據(jù)加以分析,以期為臨床使用提供參考。
1.1 病例選擇
1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1.1 西醫(yī)診斷 參照美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)制定的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[8]。入睡困難(時(shí)間≥30 min),睡眠淺,睡眠質(zhì)量差,易醒(夜間醒>2次),早醒,醒后難以再入睡,白天疲勞乏力,每日總睡眠時(shí)間<6 h,持續(xù)時(shí)間≥30 d。
1.1.1.2 中醫(yī)診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:第1輯》[9]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中氣虛水停型失眠的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:入睡困難,或睡而易醒,醒后難以再入睡,重則徹夜難眠。次癥(氣虛證):少氣懶言,神疲乏力,頭暈?zāi)垦?,四肢倦怠,面色萎黃,腹脹便溏。次癥(水停證):口干不欲飲,或口干潤(rùn)口即可,或口干多飲,飲不止渴,飲后即吐,飲后即小便,夜尿頻繁。舌脈:舌淡紅,苔薄白,伴有齒痕或水滑,雙脈中沉有力或沉無(wú)力。
1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合失眠的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)辨證為氣虛水停型;病程≥30 d,年齡18~80歲,匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分[11]10~18分;治療前2周內(nèi)未服用其他影響睡眠類藥物;≥2次完善的治療資料。
1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重的肝、腎、心腦血管類疾病者;合并嚴(yán)重抑郁、焦慮患者,漢密爾頓抑郁量表[12](HAMD)評(píng)分>20分,漢密爾頓焦慮量表[12](HAMA)評(píng)分>21分;合并認(rèn)知功能障礙者;由于其他疾病引發(fā)的繼發(fā)性失眠者;妊娠期或哺乳期患者;無(wú)法判定療效或資料不全者。
1.2 研究對(duì)象 回顧收集醫(yī)院信息系統(tǒng)中2015-01—2020-11陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科收治的氣虛水停型失眠患者,并根據(jù)治療方法不同分為中藥組和西藥組。
1.3 治療方法
1.3.1 西藥組 予以下任意一種方案治療:①右佐匹克隆片(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090210)3 mg,每日1次睡前口服;②阿普唑侖片(山東信誼制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021444)0.4~0.8 mg,每日1次睡前口服;③酒石酸唑吡坦片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130015]10 mg,每日1次睡前口服。
1.3.2 中藥組 予補(bǔ)中益氣湯合五苓散加減治療?;痉剿幬锝M成:當(dāng)歸12 g,陳皮12 g,升麻12 g,柴胡12 g,黨參12 g,白術(shù)12 g,炙甘草18 g,炙黃芪18 g,豬苓18 g,澤瀉24 g,茯苓12 g,桂枝12 g。日1劑,水煎取汁400 mL,分早、晚2次飯后30 min溫服??筛鶕?jù)患者具體情況靈活調(diào)整組方及用量。
1.3.3 療程 統(tǒng)計(jì)2組連續(xù)治療4周時(shí)的療效情況。
1.4 觀察指標(biāo)
1.4.1 PSQI評(píng)分 比較2組治療前及治療4周后PSQI評(píng)分變化情況,評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量。PSQI包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙及日間功能障礙6個(gè)方面,最高分21分,分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差[11]。PSQI減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。
1.4.2 HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分 比較2組治療前及治療4周后焦慮、抑郁狀態(tài)變化情況,分別采用HAMA、HAMD評(píng)分評(píng)價(jià),分?jǐn)?shù)越高表示焦慮的抑郁癥狀越嚴(yán)重[13]。
1.4.3 相關(guān)性分析 比較2組患者的病程與起效時(shí)間及治療時(shí)間的相關(guān)性。起效時(shí)間設(shè)定為主訴癥狀緩解50%所需時(shí)間,治療時(shí)間設(shè)定為患者達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)所需的時(shí)間,若治療4周后患者仍未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn),則觀察時(shí)間最長(zhǎng)可延至60 d。
1.4.4 不良反應(yīng) 比較2組治療4周期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]及PSQI評(píng)分變化情況評(píng)價(jià)療效,分別統(tǒng)計(jì)治療1、4周療效情況。治愈:失眠癥狀基本消失,睡眠時(shí)間恢復(fù)到正常或≥6 h,醒后精力旺盛,PSQI減分率≥75%;顯效:失眠癥狀較前明顯好轉(zhuǎn),睡眠時(shí)間增加≥3 h,睡眠深度增加,睡眠質(zhì)量明顯改善,PSQI減分率≥50%,<75%;有效:失眠癥狀有所好轉(zhuǎn),睡眠時(shí)間較前延長(zhǎng),但增加<3 h,睡眠深度尚可,PSQI減分率≥25%,<50%;無(wú)效:失眠癥狀無(wú)任何改善,或反而加重,日間工作狀態(tài)不佳,PSQI減分率<25%。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
2.1 一般資料 依據(jù)病例選擇標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)篩選,共收集到氣虛水停型失眠患者253例,并根據(jù)治療方法不同分為中藥組131例和西藥組122例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。
表1 2組一般資料比較
2.2 2組治療1周療效比較 見(jiàn)表2。
表2 2組治療1周療效比較 例(%)
由表2可見(jiàn),2組治療1周總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組療效不及西藥組。
2.3 2組治療4周療效比較 見(jiàn)表3。
表3 2組治療4周療效比較 例(%)
由表3可見(jiàn),2組治療4周總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組療效優(yōu)于西藥組。
2.4 2組治療前及治療4周PSQI評(píng)分變化情況比較 見(jiàn)表4。
表4 2組治療前及治療4周PSQI評(píng)分變化情況比較 分,
由表4可見(jiàn),2組治療4周PSQI睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙評(píng)分及總分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),均降低。中藥組治療4周PSQI睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙評(píng)分及總分與西藥組治療4周比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、日間功能障礙評(píng)分及總分低于西藥組,而入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間及睡眠效率評(píng)分高于西藥組。
2.5 2組治療前及治療4周HAMA評(píng)分與HAMD評(píng)分變化情況比較 見(jiàn)表5。
由表5可見(jiàn),2組治療4周HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),均降低。中藥組治療4周HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分與西藥組治療4周比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分均低于西藥組。
表5 2組治療前及治療4周HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分變化情況比較 分,
2.6 2組起效時(shí)間及治療時(shí)間情況比較 見(jiàn)表6。
表6 2組起效時(shí)間及治療時(shí)間情況比較 d,[M(P25,P75)]
由表6可見(jiàn),2組起效時(shí)間及治療時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組起效時(shí)間明顯長(zhǎng)于西藥組,但治療時(shí)間明顯短于西藥組。
2.7 2組病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間的相關(guān)性分析 中藥組病程3.6(1.6,9)年,起效時(shí)間8.4(5,12) d,治療時(shí)間24(20,33.6) d;西藥組病程4.5(0.74,8)年,起效時(shí)間1.5(1,4)d,治療時(shí)間54.5(31,60)d。病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間經(jīng)Bivariate correlations檢驗(yàn)相關(guān)性分析可見(jiàn),中藥組起效時(shí)間與病程無(wú)明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.142,P=0.105),而治療時(shí)間與病程有明顯正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.715,P=0.000)。西藥組起效時(shí)間和治療時(shí)間均與病程有明顯正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.928,P=0.000;相關(guān)系數(shù)r=0.835,P=0.000)。見(jiàn)圖1。
圖1 2組病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間的相關(guān)性分析
2.8 2組不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較 中藥組131例,出現(xiàn)惡心嘔吐1例,腹瀉1例,口干1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率2.29%。西藥組122例,出現(xiàn)倦怠乏力5例,頭暈頭痛4例,口干4例,食欲減退2例,惡心嘔吐1例,嗜睡1例,腹脹1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率14.75%。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.893,P=0.000),中藥組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于西藥組。
失眠屬中醫(yī)學(xué)不寐、不得臥范疇,是一種持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間睡眠質(zhì)和量不理想的狀況,主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間和深度的不足,不能消除疲勞,恢復(fù)體力和精力[14],其核心病機(jī)為“陽(yáng)不入陰”,即任一因素引起的陰虛不納陽(yáng)、陽(yáng)盛不入陰、陰陽(yáng)兩虛等均可導(dǎo)致失眠[15]。明·李中梓《醫(yī)宗必讀》中認(rèn)為,失眠分為氣虛、陰虛、痰滯、水停及胃不和五證[16]。氣虛水停型失眠多是由于飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦過(guò)度等因素引起臟腑氣機(jī)衰減,損傷脾胃,脾胃虧虛,運(yùn)化失司,氣虛推動(dòng)無(wú)力,氣不行水,水失運(yùn)化,導(dǎo)致水濕停聚于體內(nèi),阻礙營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行,則陽(yáng)不入陰,從而導(dǎo)致失眠的發(fā)生。其中,任何氣虛均可引起氣機(jī)運(yùn)行不暢,導(dǎo)致陽(yáng)不足而難入陰,水液又屬津液范疇,屬陰,若其代謝異常,可進(jìn)一步阻礙陽(yáng)入于陰,從而導(dǎo)致入睡困難、醒后難以入睡、夜尿頻繁等癥狀,在病機(jī)轉(zhuǎn)化中,可寒化,或熱化,或兼夾濕、痰、瘀,變證繁多,造成失眠遷延難愈。中醫(yī)治療失眠強(qiáng)調(diào)從整體觀念出發(fā),調(diào)整氣血陰陽(yáng)的平衡,辨證論治與辨病論治結(jié)合,標(biāo)本兼治,補(bǔ)中益氣湯合五苓散就是我們治療氣虛水停型失眠的常用方劑。
補(bǔ)中益氣湯出自金·李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》,由黃芪、升麻、柴胡、炙甘草、當(dāng)歸、陳皮、人參、白術(shù)組成,是遵循《內(nèi)經(jīng)》“勞者溫之”“損者益之”的治則,選用甘溫之品補(bǔ)其中氣,升其中陽(yáng)。五苓散出自漢·張仲景《傷寒論》,由桂枝、白術(shù)、澤瀉、豬苓、茯苓組成,具有利水滲濕、溫陽(yáng)化氣之功,主治里水證。胡希恕在《胡希恕傷寒論講稿》中提到茯苓甘草湯用于里有停水之失眠,若遇到伴有心悸的頑固性失眠加龍骨、牡蠣,每每見(jiàn)效,而且認(rèn)為里水重者可用五苓散,茯苓亦當(dāng)重用。因此,我們將上述2個(gè)方劑合方后用于治療氣虛水停型失眠,在臨床上取得了較佳的療效。方中炙黃芪補(bǔ)中益氣,升陽(yáng)固表;黨參、白術(shù)、炙甘草甘溫益氣,補(bǔ)益脾胃,健脾燥濕;陳皮調(diào)理氣機(jī);當(dāng)歸補(bǔ)血和營(yíng);升麻、柴胡協(xié)同黨參、炙黃芪升舉清陽(yáng);豬苓、茯苓、澤瀉淡滲利濕;桂枝調(diào)衛(wèi)氣。諸藥合用,共奏補(bǔ)氣健脾、溫陽(yáng)化氣、行氣利水之功?,F(xiàn)代研究表明,補(bǔ)中益氣湯能提高人體的免疫力、抗疲勞能力、應(yīng)激反應(yīng),能促進(jìn)造血功能[17],并能增加維持腸道穩(wěn)態(tài)的菌群數(shù)量和減少腸道致病菌,減少炎性反應(yīng),故可通過(guò)此方調(diào)節(jié)氣血來(lái)治療失眠,尤其對(duì)虛證失眠療效顯著,且不良反應(yīng)少,藥物依賴性低[18-19];柴胡皂苷是柴胡治療失眠的主要有效成分,通過(guò)增加腦組織5-羥色胺(5-HT)含量,延長(zhǎng)慢波睡眠時(shí)間,鎮(zhèn)靜安神從而改善睡眠[20-21];甘草中的甘草次酸也是改善睡眠的物質(zhì)基礎(chǔ),可延長(zhǎng)睡眠時(shí)間[22];五苓散對(duì)水負(fù)荷和陽(yáng)虛模型小鼠具有很好的溫陽(yáng)化氣、利水利尿功能,對(duì)水停所導(dǎo)致的失眠具有很好療效[23]。本研究結(jié)果顯示,中藥組短期(治療1周)總有效率不及西藥組(P<0.05),而長(zhǎng)期(治療4周)總有效率優(yōu)于西藥組(P<0.05),不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組(P<0.05)。但中藥組的起效時(shí)間明顯長(zhǎng)于西藥組(P<0.05),而治療時(shí)間明顯短于西藥組(P<0.05)。說(shuō)明中藥組和西藥組對(duì)氣虛水停型失眠均有一定的療效,西藥組具有短期內(nèi)快速起效的特點(diǎn),且短期療效優(yōu)于中藥組,但隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng)西藥容易出現(xiàn)耐藥性和藥物依賴性導(dǎo)致療效增加減緩,甚至下降趨勢(shì),不良反應(yīng)發(fā)生率也會(huì)增加,而中藥組補(bǔ)中益氣湯合五苓散雖然起效緩慢,但隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)中藥安全可靠的優(yōu)勢(shì)逐漸突出,療效會(huì)逐漸穩(wěn)定升高,最后治療4周療效較用西藥更好,不良反應(yīng)發(fā)生率低。
PSQI是目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量的量表[24]。本研究結(jié)果顯示,與治療前比較2組治療4周PSQI總評(píng)分均降低(P<0.05),表明補(bǔ)中益氣湯合五苓散具有鎮(zhèn)靜安神的作用,與西藥組一樣均能顯著改善睡眠質(zhì)量。具體到不同項(xiàng)目,西藥組在改善入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間及睡眠效率方面均優(yōu)于中藥組(P<0.05),說(shuō)明西藥起效快,短期內(nèi)能延長(zhǎng)睡眠時(shí)間和提高睡眠效率,而中藥組在改善睡眠質(zhì)量、睡眠障礙及日間功能障礙方面優(yōu)于西藥組(P<0.05),說(shuō)明補(bǔ)中益氣湯合五苓散在提高睡眠質(zhì)量,改善夜間易醒或早醒、打鼾、做噩夢(mèng)等睡眠障礙,改善日間精神狀態(tài)不佳等方面較西藥顯著。中藥組治療4周PSQI總評(píng)分低于西藥組(P<0.05),說(shuō)明補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠的整體治療效果要優(yōu)于西藥。HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分分別是評(píng)價(jià)焦慮和抑郁的量表,研究表明失眠患者均存在不同程度的焦慮抑郁狀態(tài)[25]。本研究結(jié)果顯示,中藥組治療4周HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分均低于西藥組(P<0.05),說(shuō)明補(bǔ)中益氣湯合五苓散可有效緩解焦慮抑郁狀態(tài),從而提高患者的生活質(zhì)量。患者病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間的相關(guān)性研究結(jié)果顯示,中藥組起效時(shí)間與病程無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05),而治療時(shí)間與病程有明顯正相關(guān)性(P<0.05),說(shuō)明補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠的起效時(shí)間不受失眠病程的影響,而病程越長(zhǎng)治療所需時(shí)間也會(huì)延長(zhǎng)。而西藥組起效時(shí)間和治療時(shí)間均與病程有明顯正相關(guān)性(P<0.05),說(shuō)明西藥起效時(shí)間雖然短,與病程呈正相關(guān),但是治療時(shí)間也隨著病程延長(zhǎng)而延長(zhǎng),繼而容易出現(xiàn)依賴性,這也是由西藥的藥物特性所決定的。
綜上所述,補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠療效確切,且長(zhǎng)期療效優(yōu)于西藥,治療所需時(shí)間短于西藥,可有效提高患者的睡眠質(zhì)量,緩解焦慮抑郁狀態(tài),無(wú)藥物耐藥性和依賴性,副作用較西藥更少,不良反應(yīng)發(fā)生率低,故可在臨床廣泛推廣應(yīng)用。結(jié)合中藥與西藥的起效時(shí)間和治療時(shí)間特點(diǎn),為了獲取最佳的臨床效果,也可以治療起始階段采用中藥與西藥并用,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),待中藥充分起效后,逐漸停用西藥,從而可有效減少藥物不良反應(yīng),提高患者治療滿意度,提高生活質(zhì)量。