周 玲 劉彤鷗 ，2△

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢 430061

2湖北省中醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430061

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)指與同一性伴侶發(fā)生連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視，因?yàn)槠湓俅瘟鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近[1]。造成RSA的原因眾多，主要有遺傳、解剖、免疫、內(nèi)分泌、環(huán)境及心理等因素。西醫(yī)治療該病主要有手術(shù)干預(yù)、激素補(bǔ)充、抗凝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫功能等方式。中醫(yī)治療該病歷史悠久，能降低西藥的毒副作用，提高臨床療效。劉彤鷗系湖北省中醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)婦科臨床與教學(xué)工作20余載，擅長(zhǎng)運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療RSA、胚胎停育、月經(jīng)不調(diào)等常見病及疑難雜癥。對(duì)于偶發(fā)的1次流產(chǎn)，劉彤鷗認(rèn)為患者不必過于焦慮，而對(duì)于2次及以上的流產(chǎn)，她往往會(huì)針對(duì)免疫與凝血等方面做一些基礎(chǔ)檢查，如夫妻雙方染色體、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)4項(xiàng)(抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體)、凝血功能、血栓彈力圖、D-二聚體、同型半胱氨酸、抗核抗體、TORCH病原體、甲狀腺功能5項(xiàng)等。初步檢查后，劉彤鷗會(huì)針對(duì)病因給予孕前調(diào)理，預(yù)培其損，待患者體質(zhì)調(diào)整到平穩(wěn)狀態(tài)，再指導(dǎo)其同房備孕。對(duì)于RSA孕前用藥，劉彤鷗有著十分豐富的經(jīng)驗(yàn)，筆者有幸跟診，試將其門診處方建立數(shù)據(jù)庫，采用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和軟件，對(duì)其藥物進(jìn)行挖掘分析，探討其用藥規(guī)律，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2019年10月—2020年12月湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(湖北省中醫(yī)院)劉彤鷗門診治療RSA患者孕前處方。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：RSA患者符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]第九版的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料完整可查，中藥處方組成明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；合并生殖器先天畸形或器質(zhì)性病變；心臟、肝、腎功能異常與精神異?；驘o法合作者。

1.3 處方錄入

參照《中藥學(xué)》教材的中藥名稱，將中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一，如生白術(shù)、炒白術(shù)均錄入為白術(shù)。將符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入Excel中，包括患者的姓名、年齡、就診日期等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Microsoft Excel 2016建立RSA處方數(shù)據(jù)庫，并對(duì)藥物頻數(shù)、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。借助SPSS 20.0及SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法，對(duì)頻次≥20的藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為25%，最小置信度為80%，得到常用藥對(duì)及藥組，以及高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。運(yùn)用Ward聚類法對(duì)頻次≥20的藥物進(jìn)行聚類分析，得到臨證用藥的核心組合。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

本次共納入處方119首，涉及藥物140味，中藥使用總頻次1713次。高頻藥物有菟絲子、白術(shù)、丹參、當(dāng)歸、肉蓯蓉、續(xù)斷、杜仲、桑寄生等。使用頻次前30位的藥物見表1。

表1 前30位高頻藥物使用頻數(shù)表

續(xù)表1

2.2 用藥性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)119首處方中各藥的性味、歸經(jīng)，得出藥物性味以甘溫為主，藥物歸經(jīng)以肝、腎、脾為主，見表2、表3、表4。

表2 藥物藥性頻數(shù)分析表

表3 藥物藥味頻數(shù)分析表

表4 前6位藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析表

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示符合條件的藥物組合共有17組，見表5。其中菟絲子的關(guān)聯(lián)度最廣，且與桑寄生、續(xù)斷、杜仲、肉蓯蓉形成多種組合，得到藥對(duì)如菟絲子-桑寄生，菟絲子-女貞子，當(dāng)歸-白芍等，3味藥組合如菟絲子-桑寄生-續(xù)斷等，4味藥組合如桑寄生-續(xù)斷-杜仲-菟絲子等。高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

表5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 核心藥物聚類分析

聚類分析結(jié)果顯示治療RSA的高頻藥物分為5大類較為適宜，第1類：肉蓯蓉、續(xù)斷、白術(shù)、菟絲子；第2類：杜仲、桑寄生、生地、女貞子、黨參；第3類：山茱萸、山藥、太子參、茜草、鹿角霜；第4類：熟地、白芍、當(dāng)歸；第5類：丹參、雞血藤、肉桂、莪術(shù)、牡丹皮、赤芍、陳皮、郁金、桂枝、知母、香附、茯苓。見圖2。

圖2 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

RSA屬于中醫(yī)“滑胎”范疇，發(fā)病機(jī)制為沖任損傷，胎元不固，臨床常見證型有腎虛證、氣血虛弱證和血瘀證等[2]。羅雪等[3]認(rèn)為，滑胎患者在治療上應(yīng)注重預(yù)防，孕前宜以補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、調(diào)理沖任為主。劉老師同樣遵循“預(yù)防為主、防治結(jié)合”的原則，針對(duì)病因運(yùn)用中藥調(diào)理患者體質(zhì)，使之達(dá)到陰平陽秘的狀態(tài)，更利于備孕。

藥物頻數(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，劉老師高頻使用藥物有①補(bǔ)陽藥：菟絲子、肉蓯蓉、續(xù)斷、杜仲、桑寄生；②補(bǔ)氣藥：白術(shù)；③活血調(diào)經(jīng)藥：丹參、雞血藤；④補(bǔ)血藥：當(dāng)歸；體現(xiàn)了劉老師治療RSA擅用補(bǔ)腎活血、益氣養(yǎng)血的方法。其中菟絲子使用頻次最高，且與諸藥關(guān)聯(lián)最廣，說明其在治療生殖疾病方面有不可替代的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，菟絲子中黃酮類物質(zhì)有類雌激素樣作用，能改善生殖內(nèi)分泌功能，并調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能[4]。而肉蓯蓉、杜仲、續(xù)斷均能甘溫助陽，桑寄生強(qiáng)腰固沖任，與菟絲子配伍補(bǔ)腎益精，腎氣旺則胎元易保，常用藥組“菟絲子-桑寄生-續(xù)斷”更是化裁于保胎名方——壽胎丸，說明補(bǔ)腎溫陽仍是治療RSA的核心。血液高凝狀態(tài)是引起RSA的另一重要原因，多種因素引起的凝血、纖溶功能障礙易致胎盤、臍帶微血栓形成，引起胚胎組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中提出“從瘀血論治”滑胎，劉老師亦重視活血藥物的運(yùn)用，如丹參、雞血藤等。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，丹參不僅具有抗凝作用，還能通過多種途徑改善子宮胎盤微循環(huán)；雞血藤具有抗血小板凝集作用，能夠降低血液中的凝血因子水平，從而改善高凝狀態(tài)[6]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，二者配伍調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行，常用藥對(duì)“當(dāng)歸-白芍”又可養(yǎng)血補(bǔ)血，由此可見，治療RSA應(yīng)補(bǔ)腎健脾養(yǎng)血固其本，活血化瘀治其標(biāo)。

在藥物性味統(tǒng)計(jì)上，劉老師用藥以甘溫為主。甘味能補(bǔ)、能緩，尤善補(bǔ)益脾胃?！昂兀簧f物”，故使用大隊(duì)性溫藥物以溫中散寒、調(diào)沖填精，在孕前為胚胎著床營(yíng)造良好的環(huán)境。在歸經(jīng)上，所用藥物多歸于肝、腎、脾經(jīng)。因女子以肝為先天，肝在女性孕育過程中起著尤為重要的作用。多次流產(chǎn)給患者帶來思想負(fù)擔(dān)，加之家庭、社會(huì)的壓力讓其焦慮，日久勢(shì)必肝郁，而肝郁則氣機(jī)疏泄失常，甚至化火，影響月經(jīng)，從而影響懷孕。故劉老師在臨床上注重疏肝解郁，調(diào)暢情志，常使用丹梔逍遙散加減。腎為先天之本，主生殖，是懷孕的物質(zhì)基礎(chǔ)，房勞多產(chǎn)傷及腎氣，致腎精匱乏。故劉教授注重補(bǔ)腎，一方面補(bǔ)充腎精，增加懷孕的物質(zhì)基礎(chǔ)；另一方面補(bǔ)腎溫陽，以助胚胎生長(zhǎng)，臨證多使用六味地黃丸，加鹿角霜、紫河車等血肉有情之品，以及肉蓯蓉、肉桂等溫補(bǔ)元陽之品。脾為后天之本、氣血生化之源，若脾虛失運(yùn)，沖任虛損，則胎失所養(yǎng)。另外，脾虛食谷不化，郁而化熱，易導(dǎo)致痰濕、食積、火熱搏結(jié)，久之形成積聚，造成月經(jīng)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)，從而影響受孕。故劉老師注重補(bǔ)益脾胃，如用八珍湯加減益氣補(bǔ)血，對(duì)于痰熱內(nèi)擾證，善于用溫膽湯加減以理氣化痰，清膽和胃。

聚類分析所得到的5個(gè)核心組合與藥物頻數(shù)及關(guān)聯(lián)分析結(jié)果也高度吻合：第1類，主要功效為補(bǔ)腎溫陽，益氣健脾，有助于調(diào)經(jīng)成孕，胎兒生長(zhǎng)；第2類，在補(bǔ)益肝脾腎的基礎(chǔ)上加生地黃清熱涼血調(diào)經(jīng)；第3類藥物中，山茱萸酸溫質(zhì)潤(rùn)，補(bǔ)肝益腎，太子參、山藥性平歸脾，可增強(qiáng)健脾的療效，茜草祛瘀通經(jīng)，鹿角霜溫腎助陽；第4類藥物則是化裁于四物湯，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四物湯還具有抗凝血、雌激素樣作用，能夠降低血漿D-二聚體水平，有效預(yù)防血栓形成，并調(diào)整月經(jīng)周期[7]；第5類藥物則是桂枝茯苓丸加減，具有活血化瘀、緩消癥塊的功效，加丹參、雞血藤、莪術(shù)則活血調(diào)經(jīng)作用更著。RSA患者常有多次清宮史，易引起盆腔粘連及炎癥，影響受精卵的著床。有學(xué)者[8]認(rèn)為，桂枝茯苓丸可以改善盆腔炎癥，從而利于懷孕。陳皮、郁金、香附疏肝解郁、理氣止痛，肉桂溫經(jīng)通脈，知母滋陰潤(rùn)燥。五類藥物合用，共奏補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、行氣活血之功。

綜上所述，劉老師治療RSA孕前用藥多采用甘溫之品，歸屬肝、腎、脾經(jīng)，在組方規(guī)律上，常注重經(jīng)方的運(yùn)用，如壽胎丸、六味地黃丸、四物湯、八珍湯、丹梔逍遙散、溫膽湯等，同時(shí)根據(jù)個(gè)體差異，靈活運(yùn)用補(bǔ)腎溫陽、益氣健脾、疏肝解郁、補(bǔ)血活血等方法，注重孕前調(diào)理，從而有效降低再次流產(chǎn)的概率。本研究較為客觀地反映了劉彤鷗治療RSA的孕前用藥規(guī)律，對(duì)臨床辨證用藥具有一定的參考作用，但所得結(jié)論仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。