劉 靜 朱來運(yùn) 黃小雨 肖成華

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民不健康生活方式的流行，腦卒中危險(xiǎn)因素普遍暴露，我國(guó)腦卒中發(fā)生率、病死率急劇增長(zhǎng)，年輕化趨勢(shì)日益明顯[1]。動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性腦梗死密切相關(guān)，而血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的最主要原因，以低密度脂蛋白為主[2]。然而，在臨床工作中筆者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者服用他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降至推薦水平同時(shí)管理其余常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素后，仍有腦血管事件發(fā)生，這提示存在尚未解決的“殘余風(fēng)險(xiǎn)”。最新研究表明，LDL-C和其他富含膽固醇的殘余顆粒在動(dòng)脈壁中的滯留是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)因素[3]。殘粒脂蛋白膽固醇(RLP-C)是富含甘油三酯的脂蛋白(TGRL)顆粒中的膽固醇含量，由極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白的膽固醇含量及乳糜微粒殘余物組成[4]。RLP-C的直接測(cè)量程序復(fù)雜、性價(jià)比低，且直接測(cè)定所得結(jié)果僅僅有計(jì)算所得的一小部分，Verbo等[4]根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)曲線提出了計(jì)算公式，即RLP-C=TC- (LDL-C)-(HDL-C)。Jepsen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，計(jì)算的RLP-C的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值比高于測(cè)量的RLP-C，并且COX回歸分析顯示計(jì)算所得的結(jié)果更能體現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的殘留風(fēng)險(xiǎn)。目前，RLP-C水平與急性腦梗死的相關(guān)性臨床研究相對(duì)較少，本研究主要探討當(dāng)LDL-C控制在推薦水平時(shí)，RLP-C對(duì)急性腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

1.研究對(duì)象：收集2019年9月～2020年9月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的首次發(fā)病在72h以內(nèi)且根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 (2018)》診斷標(biāo)準(zhǔn)可確診為急性腦梗死患者419例，所有患者均行頭顱CT或 MRI證實(shí)[6]。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016修訂版)》[7]，在不考慮是否曾服用調(diào)脂類藥物的前提下，篩選出LDL-C低于1.8mmol/L的急性腦梗死患者95例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TIA；②影像學(xué)檢查確診為腦出血或腦腫瘤等；③已經(jīng)接受溶栓或血管內(nèi)治療；④嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、急性心肌梗死；⑤非首次腦梗死、心源性腦梗死及其余非動(dòng)脈粥樣硬化所致的腦梗死；⑥嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病、感染、腫瘤及免疫紊亂患者；⑦近期、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物；⑧臨床資料不完整者。另收集同所醫(yī)院同期資料完整的LDL-C低于1.8mmol/L的健康體檢者64例作為對(duì)照組，兩組間年齡、性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.資料收集：收集所有入組對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、是否患有糖尿病、高血壓。所有研究對(duì)象入院24h內(nèi)采集并檢測(cè)靜脈血的血常規(guī)、生化、凝血功能、血脂等化驗(yàn)指標(biāo)，根據(jù)Verbo等[3]計(jì)算公式法算出RLP-C，即RLP-C=TC- (LDL-C)-(HDL-C)。

3.病情程度分組：采用NIHSS評(píng)分量表評(píng)估腦梗死患者神經(jīng)缺損程度,將病例組進(jìn)一步分為3個(gè)亞組:輕度組(NIHSS<4分)33例,中度組(NIHSS 4～15分)39例和重度組(NIHSS≥16分)23例。

結(jié) 果

1.一般資料及生化分析：兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病人數(shù)所占比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肌酐、肌酸、FIB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腦梗死組WBC、中性粒細(xì)胞、CRP、RLP-C、Lp(a)、HCY、高血壓人數(shù)所占比例均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 腦梗死組與健康組臨床資料比較

2.多因素分析：基于單因素分析結(jié)果,將可能影響腦梗死發(fā)生的相關(guān)因素[中性粒細(xì)胞、CRP、RLP-C、Lp(a)、HCY、高血壓人數(shù)所占比例] 作為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，RLP-C (OR=1.708,95%CI：1.038～2.811,P<0.05)、CRP(OR=1.759,95% CI：1.094～2.828,P<0.05)、Lp(a)(OR=1.908,95% CI：1.154～3.155,P<0.05)、高血壓所占比例(OR=2.621,95% CI： 1.277～6.215,P<0.05)為急性腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖1)。

圖1 發(fā)生腦梗死的多因素分析森林圖

3.ROC曲線分析：通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)RLP-C、CRP、Lp(a)及高血壓所占比例的AUC分別為0.740(95%CI:0.637～0.844，P=0.000)、0.713(95%CI：0.618～0.809，P=0.000)、0.650(95%CI：0.549～0.750，P=0.012)、0.628(95%CI：0.516～0.714，P=0.030)，其中RLP-C診斷腦梗死的曲線下面積最大。當(dāng)RLP-C為0.555mmol/L時(shí)，對(duì)發(fā)生急性腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值最佳，敏感度為76.8%，特異性為75.0%(圖2)。

圖2 危險(xiǎn)因素對(duì)發(fā)生腦梗死預(yù)測(cè)的ROC曲線

4.相關(guān)性分析：將病例組和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及NIHSS評(píng)分納入相關(guān)性分析顯示RLP-C與腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.588，P<0.05，且RLP-C與CRP呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.256，P<0.05。而與中性粒細(xì)胞、Lp(a)、HCY無明顯相關(guān)性(P>0.05，表2)。

表2 殘粒脂蛋白膽固醇與其他危險(xiǎn)因素及腦梗死嚴(yán)重程度的相關(guān)性

討 論

急性腦梗死的發(fā)病主要?dú)w因于一系列的血液循環(huán)紊亂，其中血脂代謝異常是造成血液循環(huán)紊亂的主要原因，研究表明每增加1mmol/L的膽固醇，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)就增加25%[8]。研究顯示，膽固醇只能通過載脂蛋白B進(jìn)入動(dòng)脈壁，膽固醇的沉積量取決于載脂蛋白B被困在動(dòng)脈壁的速率，且含載脂蛋白B數(shù)量最多的脂蛋白是LDL[9]。同時(shí)，人類孟德爾隨機(jī)研究證實(shí)了在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中起關(guān)鍵作用的膽固醇是LDL-C[10,11]。然而，即使將LDL-C降至推薦水平并管理其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，仍有腦血管事件發(fā)生，因此，需要尋找新的目標(biāo)作為治療靶點(diǎn)，殘余血脂風(fēng)險(xiǎn)值得研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，在LDL-C達(dá)標(biāo)的情況下，RLP-C、CRP、Lp(a)、高血壓是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。急性腦梗死是一種可預(yù)防、可控制的疾病，早期篩查，積極干預(yù)可控因素，效果顯著，其中高血壓與血脂異常是主要可控因素，控制血壓與血脂水平將顯著降低腦卒中的發(fā)生率[12]。本研究中RLP-C診斷缺血性腦梗死的ROC曲線下面積最大，且RLP-C水平與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P<0.05)，說明RLP-C很大程度上促進(jìn)了急性腦梗死發(fā)病的病理生理過程，或可作為預(yù)測(cè)腦梗死的發(fā)生及嚴(yán)重程度的指標(biāo)。人們一直對(duì)乳糜微粒、VLDL及其殘留物直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的能力表示懷疑，因?yàn)樗鼈兊捏w積比較大，相比于LDL，其進(jìn)入動(dòng)脈壁緩慢，但攜帶膽固醇的能力大約是LDL的40倍，因此殘留物水平的升高可能比LDL-C更能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[13]。同時(shí)，RLP-C可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞以及組織因子向動(dòng)脈壁的募集，這些因素均是血栓形成的重要原因[12]。Nakamura等[14]研究表明，在患有代謝綜合征和輕度頸動(dòng)脈斑塊的患者中，高RLP-C水平是缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)多中心研究表明，中國(guó)有高達(dá)67.1%的糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常，其獨(dú)特之處在于患者LDL-C水平相對(duì)正常，而TGRL或RLP-C升高[15,16]。近年來研究顯示，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子是RLP-C，而非LDL-C[17,18]。

RLP-C除了直接致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其帶來的低度炎癥也是引起急性腦梗死的重要原因。殘留物經(jīng)多種酶修飾后內(nèi)皮細(xì)胞局部活化，形成多種損傷相關(guān)分子模式，激活巨噬細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞，同時(shí)，RLP-C還可以增加動(dòng)脈內(nèi)皮對(duì)氧化應(yīng)激的敏感度，抑制一氧化氮介導(dǎo)的動(dòng)脈擴(kuò)張，可以促進(jìn)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1等的分泌，最終導(dǎo)致血管局部炎癥的形成[19～23]。日本濟(jì)慈醫(yī)學(xué)院一項(xiàng)橫斷面研究顯示，RLP-C不僅與代謝異常相關(guān)，而且與以高敏CRP為標(biāo)志的低度炎癥顯著相關(guān)[24]。日本一項(xiàng)為期11年的橫斷面研究顯示，高水平的RLP-C與全身低度炎癥明顯相關(guān)，持續(xù)的炎癥刺激導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加，盡管殘粒脂蛋白顆粒體積較大，仍容易進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)造成脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)沉積又進(jìn)一步加重了炎癥刺激，從而形成了惡性循環(huán)[17]。本項(xiàng)研究顯示RLP-C與經(jīng)典炎性指標(biāo)CRP呈正相關(guān)，且均是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道相符。

綜上所述，RLP-C具有致低度炎癥以及明顯致動(dòng)脈粥樣化的作用，RLP-C水平與腦梗死的發(fā)生及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，臨床上可通過監(jiān)測(cè)其水平來預(yù)測(cè)腦梗死發(fā)生[25]。部分患者在控制血脂及其他危險(xiǎn)因素后，仍有發(fā)生急性腦血管事件，RLP-C至少解釋了部分原因，研究仍需進(jìn)一步管理殘余風(fēng)險(xiǎn)才能更好的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。當(dāng)患者LDL-C維持在推薦水平時(shí)，無論是否服用他汀類調(diào)脂藥物，進(jìn)一步降低RLP-C也許可以提高對(duì)腦卒中的預(yù)防效果。然而針對(duì)RLP-C的特異性藥物目前仍缺乏臨床試驗(yàn)。本研究的不足之處在于收集的樣本量較小，未能表明RLP-C與炎性指標(biāo)之間是否存在因果關(guān)系，且急性腦梗死復(fù)發(fā)率較高，RLP-C在其中的作用未能探討，本研究未探討血脂不達(dá)標(biāo)的患者發(fā)生急性腦梗死與RLP-C含量的關(guān)系，若去除血脂達(dá)標(biāo)這個(gè)前提，RLP-C是否仍是急性腦梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子有待于進(jìn)一步研究。