狄潘潘 王 杰 賈淑云

(1. 亳州市人民醫(yī)院 靜配中心， 安徽 亳州 236800； 2. 蚌埠醫(yī)學(xué)院 公共基礎(chǔ)學(xué)院， 安徽 蚌埠 233030)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)疾病，其特征是單克隆漿細(xì)胞的惡性增殖[1]，我國MM的發(fā)病率約為十萬分之一，以中、老年人居多[2]。MM的發(fā)生與器官功能障礙有關(guān)，臨床可表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和高鈣血癥等。蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)與免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用是治療MM及復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可提高患者的生存時(shí)間和生存率[3,4]。MM因極易復(fù)發(fā)而被當(dāng)做慢性疾病來治療，其治療目標(biāo)為控制癥狀、提高生活質(zhì)量并延長生存時(shí)間[5]。MM的治療方法包括誘導(dǎo)化療(沙利度胺，地塞米松等)、鞏固療法(自身干細(xì)胞移植)和維持治療(干擾素α-2)等，但都無法徹底治愈該疾病[6-8]。

CD38是一種具有外切酶活性的跨膜糖蛋白，有受體和粘附分子的功能。研究發(fā)現(xiàn)CD38在MM細(xì)胞呈高表達(dá)，而在正常淋巴和髓樣細(xì)胞以及某些非造血來源的組織中表達(dá)相對較低[9,10]。新近研究表明CD38參與腺苷的產(chǎn)生，能發(fā)揮免疫抑制作用[11]。Isatuximab是一種靶向CD38的單克隆抗體，由賽諾菲開發(fā)并上市銷售，并于2020年5月30日獲得歐洲藥物管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合，用于治療既往至少接受過兩種治療方法(包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑)的成年MM患者。本文就isatuximab的作用機(jī)制、用法用量、藥動學(xué)及臨床研究等作一綜述。

1 作用機(jī)制

Isatuximab是IgG1衍生單克隆抗體，可與造血及腫瘤細(xì)胞(包括MM)表面的CD38結(jié)合，抑制CD38的ADP-核糖基環(huán)化酶活性及CD38+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并激活自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞。Isatuximab與CD38結(jié)合后，可激活免疫效應(yīng)因子，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)等[12]。同時(shí)，相關(guān)研究表明isatuximab與CD38結(jié)合后，可降低骨髓中由CD38介導(dǎo)產(chǎn)生的腺苷水平，從而有助于整個(gè)免疫抑制微環(huán)境[13]。Isatuximab與泊馬度胺聯(lián)合可增強(qiáng)ADCC活性，并可直接殺死腫瘤細(xì)胞[14]。

2 用法用量

Isatuximab為注射劑，與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合使用，聯(lián)合使用劑量為10 mg/kg。年齡(36～85歲)、性別、種族等因素對用藥劑量無顯著影響，但不排除65歲以上老年人可能對用藥劑量更為敏感。Isatuximab治療周期為28 d，首個(gè)治療周期給藥時(shí)間為d 1、d 8、d 15和d 22，后續(xù)給藥時(shí)間為d 1和d 15。在使用isatuximab前應(yīng)使用地塞米松、對乙酰氨基酚、H2受體拮抗劑和苯海拉明以降低輸液反應(yīng)[15]。

3 藥代動力學(xué)

以推薦劑量給藥后，isatuximab的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度(Cmax)平均值(CV%)為351 mg/mL(36.0%)，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積(area under curve，AUC)為72 600 mg/(h·mL)(51.7%)。Isatuximab達(dá)到穩(wěn)態(tài)的中位時(shí)間為8周。若2周給藥劑量為1～20 mg/kg(推薦劑量的0.1～2倍)，isatuximab的 AUC增加幅度大于劑量幅度；若前4周每周給藥劑量為5～20 mg/kg(推薦劑量的0.5～2倍)，以后每2周都給予相同劑量，則AUC呈等比例增加。Isatuximab平均分布體積(CV%)為8.13 L(26.2%)，總清除率隨著使用劑量的增加而降低。在穩(wěn)定狀態(tài)下，最后一次給藥后血漿中的isatuximab藥物濃度幾乎全部消除(≥99%)的時(shí)間大約為2個(gè)月[15]。Isatuximab無論是單藥還是聯(lián)合用藥其血藥濃度消除趨勢相似。Isatuximab穩(wěn)態(tài)下的AUC隨著體重增加而降低。年齡、性別、種族、腎功能不全和輕度肝功能不全對isatuximab AUC無顯著影響[16]。

4 臨床研究

Martin等[17]在2010年進(jìn)行了isatuximab的Ⅰ期多中心臨床試驗(yàn)，旨在評估isatuximab在RRMM患者中的單藥療效并確定最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)。試驗(yàn)共納入84例RRMM成年患者，梯度劑量設(shè)計(jì)為0.000 1～20 mg/kg，每2周靜脈給藥1次；劑量擴(kuò)展研究共兩組(EC1：標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者；EC2：僅高風(fēng)險(xiǎn)患者)給藥劑量為10 mg/kg，每2周靜脈給藥1次，并預(yù)防性用藥以避免輸液反應(yīng)(infusion reactions，IRs)。結(jié)果，94%的患者出現(xiàn)1～2級不良事件(adverse events，AEs)。當(dāng)用藥劑量≥10 mg/kg時(shí)，首次輸注發(fā)生IRs的患者為47.6%，后續(xù)輸注時(shí)再次出現(xiàn)IRs的患者為8.3%。多數(shù)IRs可通過治療得到解決或患者自然緩解。最常見(≥5%)的IRs表現(xiàn)為寒戰(zhàn)(12%)、呼吸困難(12%)及惡心(11%)等，嚴(yán)重程度均為1～2級。29.8%的患者因輸注isatuximab而中斷治療，最常見AEs為IRs(27.0%)。其他常見(≥10%)的AEs為疲勞、惡心及咳嗽等。最常見的3～4級AEs為血液系統(tǒng)異常和肝腎異常。Isatuximab使用劑量≥10 mg/kg時(shí)可觀察到客觀緩解(objective responses，OR)。用藥劑量為1～5 mg/kg的患者(n=11)總緩解率(overall response rate，ORR)為18.2%，臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)為27.3%，且ORR與CBR隨用藥劑量的增加而增加。1例劑量為10 mg/kg(每周1次)的患者達(dá)到了完全緩解(complete response，CR)；用藥劑量≥10 mg/kg的患者(不包括EC2組)中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為3.7個(gè)月(95%CI：2.56～5.78)。該實(shí)驗(yàn)表明isatuximab單藥治療一般耐受良好，在RRMM的治療中顯示出初步療效。

2013年，Martin等[18]開展了isatuximab的Ⅰb期臨床研究，該實(shí)驗(yàn)的主要目的是確定isatuximab聯(lián)合來那度胺和地塞米松的MTD。研究共分為兩部分，其中一部分研究(劑量遞增研究)isatuximab的給藥方案為3 mg/kg、5 mg/kg或10 mg/kg，每2周1次；另一部分給藥方案為10 mg/kg或20 mg/kg，每周1次，連續(xù)給藥4次后再調(diào)整為每2周1次。在劑量遞增研究中僅發(fā)現(xiàn)1例(3級肺炎)劑量限制性毒性(dose-limiting toxicities，DLTs)，并在中斷治療后毒性消失。該試驗(yàn)未達(dá)到MTD。最常見的AEs(大部分為3級)為腹瀉(53%)、疲勞(49%)及上呼吸道感染(40%)等。所有接受治療的患者CBR為65%，ORR為51%，包括2例CR、17例非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)和10例部分緩解(partial response，PR)。在可評估療效的患者中ORR為56%，CBR為71%，首次應(yīng)答中位時(shí)間為0.95個(gè)月(0.9～4.1)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.9個(gè)月(1.4～31.4)。來那度胺難治性患者的ORR為52%，CBR為67%。所有接受治療的患者中位PFS為8.5個(gè)月(95%Cl，4.73～16.59)。這項(xiàng)Ⅰb期研究的結(jié)果表明，isatuximab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的來那度胺和地塞米松對RRMM患者具有良好的耐受性和活性，臨床療效高于單用isatuximab。

Mikhael等[19]在2014年開展了isatuximab的Ⅱ期臨床研究，旨在確定isatuximab的單一給藥劑量。研究結(jié)果顯示，給藥劑量為3 mg/kg(每2周1次)的ORR為4.3%，劑量為10 mg/kg(每2周1次或每4周1次)的ORR為20.0%，劑量為10 mg/kg(每2周1次)的ORR為29.2%，劑量為20 mg/kg(每周1次或每2周1次)的ORR為24.0%。總CBR為28.9%，其中3 mg/kg(每2周1次)CBR為4.3%，10 mg/kg(每2周1次)CBR為41.7%，10 mg/kg(每2周1次或每4周1次)CBR為32.0%，20 mg/kg(每周1次或每2周1次)CBR為36.0%。10 mg/kg(每2周1次)劑量組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月(3.7～16.6)，20 mg/kg(每周1次或每2周1次)劑量組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月(3.7～10.2)。中位PFS范圍從3 mg/kg(每2周1次)劑量組2.1個(gè)月至10 mg/kg(每2周1次)劑量組的9.6個(gè)月。3 mg/kg(每2周1次)劑量組的中位總生存期(overall survival，OS)為15.3個(gè)月，10 mg/kg(每2周1次)劑量組的中位OS為18.6個(gè)月，其他劑量組未達(dá)到OS。總的來說，isatuximab在RRMM中顯示出了良好的單藥活性，一般耐受性良好，大多數(shù)首次輸液反應(yīng)為輕度，確定單一用藥劑量為10 mg/kg。

Attal[20]等研究了isatuximab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松對比泊馬度胺聯(lián)合地塞米松的臨床療效，該研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為ORR及OS等。結(jié)果顯示，isatuximab-泊馬度胺-地塞米松治療組與泊馬度胺-地塞米松治療組PR分別為60%和35%，VGPR分別為27%和7%，CR分別為5%和1%。相對來說，isatuximab-泊馬度胺-地塞米松治療組較泊馬度胺-地塞米松治療組反應(yīng)發(fā)生更快、更持久。在PR或更好的患者中，首次緩解的中位反應(yīng)時(shí)間分別為35 d(32～60 d)和58 d(32～87 d)；中位緩解時(shí)間分別為13.3個(gè)月和11.1個(gè)月；先前接受過二線或三線治療患者的OR分別為57%和39%；先前接受過三線以上治療患者的OR分別為67%和29%。Isatuximab-泊馬度胺-地塞米松治療組與泊馬度胺-地塞米松治療組的疾病中位進(jìn)展時(shí)間分別為12.7個(gè)月(95%Cl：11.2～15.2)和7.75個(gè)月(95%Cl：5.0～9.8)。研究結(jié)果顯示，isatuximab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療RRMM具有良好的臨床療效和耐受性。

由上述臨床數(shù)據(jù)可知isatuximab單藥治療時(shí)的CR、PR、ORR、CBR和PFS等不及聯(lián)合用藥效果，且治療效果隨著劑量增加而增強(qiáng)；聯(lián)合用藥時(shí)，isatuximab-來那度胺-地塞米松方案臨床效果不及isatuximab-泊馬度胺-地塞米松方案，具體見表1。

表1 isatuximab各期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總

5 結(jié)語

MM發(fā)病率低，但治療后易復(fù)發(fā)，是影響患者死亡的重要因素。蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米，卡非佐米及伊沙佐米)及免疫調(diào)節(jié)劑(如沙利度胺，來那度胺及泊馬度胺)的使用，顯著提高了MM患者的生存率。目前蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑是治療MM的基石，而單克隆抗體藥物的出現(xiàn)使得MM患者的預(yù)后有進(jìn)一步的改善，如抗CD38單克隆抗體isatuximab和daratumumab[21]。Isatuximab聯(lián)合蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑治療效果顯著強(qiáng)于單一用藥，可顯著提高CR、PR、VGPR、CBR及PFS等，且患者的不良反應(yīng)沒有明顯增加，耐受性良好。Isatuximab在首次使用時(shí)有明顯的IRs，但可通過預(yù)防性使用藥物降低發(fā)生率及嚴(yán)重程度。Isatuximab作為一種抗CD38單克隆抗體在治療MM及RRMM方面顯示出了良好的應(yīng)用前景。總之，對于MM患者來說isatuximab是一種有希望的新治療選擇。