廖 原 許軍英 邢稚坤 馮葉葉 吳向未 陳雪玲

(1. 石河子大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 新疆 石河子 832002； 2. 石河子大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 第一附屬醫(yī)院 肝膽外科， 新疆 石河子 832008)

包蟲病或稱棘球蚴病是一種人獸共患病，可由目前公認(rèn)的四種棘球絳蟲中的任何一種感染引起，其中全世界最普遍的是細(xì)粒棘球絳蟲引起的囊型包蟲病[1]。肝臟是細(xì)粒棘球蚴侵害的主要部位，其感染易導(dǎo)致肝組織的免疫失衡及肝結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞，囊腫增大可引起疼痛，阻塞膽道引起囊腫破裂、肝炎、膽管炎等，并可擴(kuò)散到其他器官[2]。包蟲病在我國新疆、西藏、四川等地均有報(bào)道[3-5]，且發(fā)病率逐年增加。2004年中國報(bào)告的包蟲病例總數(shù)為931例，2008年增加到5800多例，新疆的包蟲病病例從2005年的不足400例增加到2013年的1434例[6]。

細(xì)粒棘球絳蟲和多房棘球絳蟲分別引起囊型棘球蚴病和泡型棘球蚴病[7]，且通常寄生在肝臟和肺部[8]。手術(shù)摘除包蟲囊腫仍是目前治療包蟲病的主要方法[9]。但因手術(shù)并發(fā)癥常見、術(shù)后易復(fù)發(fā)及部分患者無法接受手術(shù)治療等問題，藥物也成為治療包蟲病的主要選擇[10]。目前臨床上用于治療包蟲病的藥物以西藥為主，包括阿苯達(dá)唑、吡喹酮等，術(shù)前西藥治療可降低包蟲囊腫張力，使手術(shù)更易操作，術(shù)后短期治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。盡管這類抗蟲藥物確實(shí)提高了治療效果[12]，但長期大量服用會損傷肝功能，引起不良反應(yīng)[13,14]。而目前用于治療包蟲病的中藥包括烏雷合劑、25味銅灰散、中藥消包液、六君子湯等，其可抑制頭節(jié)的活性或破壞包蟲囊壁，促進(jìn)囊腫吸收鈣化，防止包蟲囊腫進(jìn)一步發(fā)展，顯著提高臨床治療有效率，且副作用小[15]。本研究擬采用系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析的方法，為中西醫(yī)結(jié)合治療包蟲病的療效和安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial，RCT)，要求原始數(shù)據(jù)(包括文獻(xiàn)基本信息、納入研究樣本量、研究對象基本資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等)較完整。

1.1.2 研究對象

包蟲的不同發(fā)育階段超聲影像學(xué)表現(xiàn)為：囊型病灶(CL型)、單囊型(Ⅰ型)、多子囊型(Ⅱ型)、內(nèi)囊塌陷型(Ⅲ型)、實(shí)變型(Ⅳ型)、鈣化型(Ⅴ型)，包蟲破入膽道時可見肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。根據(jù)包蟲病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型，確診為包蟲病的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組為中西藥結(jié)合治療，對照組為單純西藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

涉及臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等至少一項(xiàng)。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：包囊消失；②好轉(zhuǎn)：囊實(shí)變，內(nèi)囊塌陷，子囊干癟呈團(tuán)塊狀、包囊縮??；③穩(wěn)定：包囊大小形狀無變化；④惡化：包囊變大。有效率(%)=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患有其他干擾療效的合并癥，如心肝腎功能異常、妊娠、伴有其他感染等；②主要干預(yù)措施為非中藥治療的其他包蟲病臨床試驗(yàn)；③非RCT，包括自身對照研究、個案報(bào)道、動物實(shí)驗(yàn)、綜述、系統(tǒng)評價(jià)及專家意見等；④缺少所需的結(jié)局指標(biāo)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方、VIP、CBM、中國臨床試驗(yàn)注冊中心數(shù)據(jù)庫。檢索詞為包蟲?。患蝌什。话蚁x??；細(xì)粒棘球蚴??；囊型包蟲病；中西醫(yī)結(jié)合；中西醫(yī)結(jié)合療法；中藥；隨機(jī)；隨機(jī)對照。并根據(jù)中文檢索詞在Mesh主題詞表上搜索相應(yīng)的英文檢索詞，檢索PubMed、Cochrane圖書館，檢索時限均為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年1月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

通過檢索數(shù)據(jù)庫，將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入到Endnote X7中進(jìn)行管理。首先剔除重復(fù)的文獻(xiàn)，然后通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要或全文內(nèi)容，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，遇有分歧時，通過討論或請教專家解決。通過閱讀全文提取納入文獻(xiàn)的一般特征，包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、性別組成、用藥方式、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

依據(jù)Cochrane手冊中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，由兩名評價(jià)人員根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。遇有分歧時，通過討論或請教專家解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基于Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件對資料進(jìn)行Meta分析。臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的效應(yīng)量用相對危險(xiǎn)度(relative risk, RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示。納入文獻(xiàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.1且I2≤50%則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1或I2>50%則認(rèn)為研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需查找導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，采用敏感性分析及亞組分析來減小組內(nèi)異質(zhì)性。若異質(zhì)性仍然存在，但在可接受范圍內(nèi)，文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

按上述檢索方法，共檢索到文獻(xiàn)279篇，經(jīng)過層層篩查和剔除，最終得到4篇RCTs[16-19](見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)及其一般特征

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量方法學(xué)評估(見圖2)，3篇文獻(xiàn)[16, 17, 19]達(dá)到中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1篇文獻(xiàn)[18]達(dá)到高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)是因?yàn)槲瓷婕懊し?，因此文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。在圖2中低風(fēng)險(xiǎn)為“+”，高風(fēng)險(xiǎn)為“-”，不清楚“？”。圖3是方法學(xué)評估各項(xiàng)條目的占比統(tǒng)計(jì)圖。各納入文獻(xiàn)的一般特征包括文獻(xiàn)基本信息、樣本量、研究對象基本資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，具體見表1。

圖2 本研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評估示意圖

圖3 本研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評估各項(xiàng)占比圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率

4篇文獻(xiàn)[16-19]均報(bào)道了臨床有效率的情況。納入研究的患者共344例，其中中西醫(yī)結(jié)合治療組255例，單純西藥治療89例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，文獻(xiàn)資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量RR進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療包蟲病的臨床有效率高于單純使用西藥，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.45，95%CI：1.16～1.82，Z=3.23，P=0.001)(見圖4)。

圖4 臨床有效率Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

4篇文獻(xiàn)[16-19]均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。納入研究的患者共344例，其中中西醫(yī)結(jié)合治療組255例，單純西藥治療89例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，文獻(xiàn)資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=31%)，合并效應(yīng)量RR采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療包蟲病能明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生率，效果優(yōu)于單純西藥治療的對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.12，95%CI：0.04～0.37，Z=3.68，P=0.000 2)(見圖5)。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

3 討論

包蟲病是人畜共患的寄生蟲病，流行于世界大多數(shù)國家，嚴(yán)重可威脅生命，是公認(rèn)的重大公共衛(wèi)生問題[20]。在我國西部地區(qū)，包蟲病依然較為流行[21]，因此找到合適的治療方法至關(guān)重要。包蟲在生長過程中不斷對周圍臟器組織擠壓推移，形成占位性病變，并在周圍形成一層纖維包膜。阿苯達(dá)唑治療包蟲囊腫可能與預(yù)防包蟲囊腫復(fù)發(fā)、縮小包蟲囊腫的體積和降低包蟲囊腫的死亡率有關(guān)[20]。由于包蟲在體內(nèi)的發(fā)育是一個漫長的過程，所以也需要持續(xù)治療。但西藥存在肝臟藥物濃度低、個體差異大、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，需要不斷優(yōu)化現(xiàn)有藥物治療方案，或者研發(fā)新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)。因此，有許多研究者開始對中藥成分進(jìn)行研究篩選。

中醫(yī)認(rèn)為，各種蟲證發(fā)病主要是由于臟腑虛弱和氣血不和，寄生蟲病的發(fā)展與體內(nèi)氣血密切相關(guān)。因此，中醫(yī)治療寄生蟲病，既要驅(qū)蟲，消滅病原，又要調(diào)理脾胃，扶助正氣[22]。劉振忠等[23]采用烏雷合劑治療多臟器包蟲病，顯示囊壁皺縮塌陷。楊文光等[24]采用駱駝蓬籽口服液治療包蟲病，CT顯示囊腫與包蟲均有不同程度的縮小。但這些研究納入病例數(shù)較少，無法進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

本研究通過系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析的方法匯總相關(guān)研究，結(jié)果顯示在臨床有效率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，中西醫(yī)結(jié)合治療更優(yōu)。中藥聯(lián)合西藥治療包蟲病可顯著提高臨床治療有效率，且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，其臨床療效和安全性是可靠的。其藥理作用主要是破壞原頭節(jié)的角質(zhì)層和生發(fā)層[25]，從而殺滅原頭節(jié)。中藥能抑制棘球蚴的代謝活動，從而阻斷蟲體的能量來源，效果顯著。中藥與西藥聯(lián)用可增強(qiáng)殺滅原頭節(jié)及破壞囊壁的能力。且中藥在體內(nèi)不易產(chǎn)生藥物副作用，尚可能有保肝、解毒、滋養(yǎng)、引藥入血的功能[26]，在一定程度上減輕長期服用西藥造成的副作用。本研究盡可能客觀地評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療包蟲病的臨床療效，但仍存在一定的局限性：①原始研究的樣本量較少，病程長短不同，且隨訪時間也略有差異，均對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；②共納入4篇RCTs，文獻(xiàn)較少，存在相應(yīng)的誤差；③納入指標(biāo)較少，只有臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率2個指標(biāo)。因此，建議以后開展多中心、大樣本、長期隨訪的臨床試驗(yàn)作進(jìn)一步的結(jié)論驗(yàn)證，為中藥的臨床有效率分析提供更多證據(jù)。

綜上所述，采用中藥聯(lián)合西藥治療包蟲病臨床有效率良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，為今后包蟲病的治療提供了新思路。本研究所納入的樣本量小，結(jié)局指標(biāo)少，后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步明確臨床療效。