胡月琴 賈亮亮

(1. 三峽大學 第一臨床醫(yī)學院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 藥學部， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峽大學 人民醫(yī)院[宜昌市第一人民醫(yī)院] 藥學部， 湖北 宜昌 443000)

中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱(粒缺伴發(fā)熱)是指在中性粒細胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱，此時患者的中性粒細胞減少，其感染的風險較健康人增加，感染可由人作為媒介傳播，也可由自身口腔、腸道或皮膚上的微生物引起[1]。粒缺伴發(fā)熱的成年患者因免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是其感染的唯一征象[2]。既往研究顯示，粒缺伴發(fā)熱患者往往容易發(fā)展為嚴重感染，其中血流感染的患病率可能在10%～40%，主要原因可能是細菌從受損的胃腸道等轉移到血液[3]。目前認為粒缺伴發(fā)熱屬于一種醫(yī)療緊急情況，因感染可能會迅速發(fā)展，導致血流動力學不穩(wěn)定，一些臨床指南建議在發(fā)熱1 h內(nèi)即給予抗菌藥物[4-6]。因此，總結粒缺伴發(fā)熱成年患者血流感染的病原菌分布以及其耐藥性，對這類特殊疾病人群的臨床經(jīng)驗性抗菌藥物選擇以及改善預后具有重要意義。現(xiàn)將我院近年來粒缺伴發(fā)熱且合并血流感染成年患者的臨床特點、病原菌分布、耐藥情況等進行分析。

1 臨床資料

1.1 病例收集

收集2017年1月1日～2019年6月30日在我院住院的粒缺伴發(fā)熱且血培養(yǎng)為陽性的成年患者。入選標準：①中性粒細胞缺乏(中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L)；②發(fā)熱：口腔溫度單次測定≥38.3℃(腋溫≥38.0℃)，或≥38.0℃(腋溫≥37.7℃)持續(xù)超過1 h；③血流感染但原發(fā)感染部位不明確的：除血流感染外，未發(fā)現(xiàn)其他感染病灶；④繼發(fā)血流感染：先于血流感染，患者存在其他部位感染，且其他部位分離出的病原菌與血培養(yǎng)結果一致，或其他先發(fā)感染部位無培養(yǎng)結果，但血培養(yǎng)的病原菌是此感染部位的常見致病菌。需同時滿足①②③或①②④，如果同一患者血培養(yǎng)先后培養(yǎng)出2種及以上病原菌，僅納入第1次的培養(yǎng)陽性結果。排除標準：①年齡≤17歲者；②單瓶血培養(yǎng)陽性者。

1.2 觀察指標

納入病例需收集的具體項目包括：病歷號、年齡、性別、科室、檢測標本、檢測日期、檢測結果、是否粒缺、粒缺時發(fā)熱最高體溫、血流感染部位、引起粒缺的原發(fā)疾病(血液系統(tǒng)惡性疾病、實體腫瘤、需使用免疫抑制藥的自身免疫性疾病或腎臟疾病等)，陽性菌統(tǒng)計對甲氧西林、萬古霉素的敏感性，陰性菌統(tǒng)計對藥敏單上各藥物的敏感性。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，兩組間比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般資料及臨床特征

共納入粒缺伴發(fā)熱且發(fā)生血流感染的成年患者59例。平均年齡50.7±14.8歲，中位數(shù)年齡55歲，60歲及以上的患者占71.19%，男性30例(50.85%)。最高體溫41℃，體溫達到39℃以上的占27.12%。所有患者分為存活組和死亡組，兩組間性別、年齡、體溫均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表1。

表1 中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱成人患者臨床資料[n(%)]

分析基礎疾病發(fā)現(xiàn)，52例(88.14%)為血液系統(tǒng)惡性疾病，4例(6.78%)為自身免疫系統(tǒng)疾病或腎臟病而使用免疫抑制劑后出現(xiàn)的骨髓抑制，3例(5.08%)為實體腫瘤化療后出現(xiàn)的骨髓抑制，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。此外，常見的原發(fā)感染部位包括肺部、腹腔腸道、咽部牙周、導管等，其中有6例患者同時存在兩個部位感染，肺部為最常見的原發(fā)感染部位，其中存活組有25例(48.08%)，死亡組有6例(85.71%)。其次，腹腔腸道共7例(11.86%)、咽部牙周共2例(3.39%)以及管路相關1例(1.69%)。有18例(30.51%)患者經(jīng)反復查找，仍不能發(fā)現(xiàn)原發(fā)感染部位。

2.2 病原菌分布

本研究血培養(yǎng)共檢出62株病原菌，其中3份病例同時培養(yǎng)出了2種病原菌，革蘭氏陰性桿菌33株(53.23%)，革蘭氏陽性球菌17株(27.42%)，真菌1株(1.61%)，其他病原體11株(17.74%)，具體情況見表2。排名前三位的革蘭氏陰性細菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。分離出的革蘭氏陽性球菌主要為葡萄球菌屬，包括表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌各4株，另外還包括屎腸球菌3株、肺炎鏈球菌4株。真菌為念珠菌屬。在18例未明確原發(fā)感染部位患者中，分離出的細菌與總體相似，排名前四位的細菌依次為大腸埃希菌3株，銅綠假單胞菌3株、肺炎克雷伯菌2株和肺炎鏈球菌2株。

表2 粒缺伴發(fā)熱成年患者血培養(yǎng)分離主要病原菌分布及構成比

2.3 病原菌耐藥性

血培養(yǎng)分離出的主要革蘭氏陰性桿菌的耐藥性，見表3。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分別檢出了1株對亞胺培南耐藥的菌株。對大腸埃希菌敏感性相對較高的抗菌藥物包括亞胺培南西司他丁鈉(94.44%)、哌拉西林他唑巴坦(94.44%)、阿米卡星(94.44%)和頭孢他啶(81.25%)。對肺炎克雷伯菌敏感性相對較高的抗菌藥物包括亞胺培南西司他丁鈉、阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢曲松、哌拉西林他唑巴坦(敏感性均為90.90%)，氨曲南敏感性100%，頭孢他啶敏感性88.89%。銅綠假單胞菌對頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、氨曲南、左氧氟沙星、阿米卡星敏感性均為100%，對哌拉西林他唑巴坦及亞胺培南西司他丁鈉的敏感性分別為80%和60%。血培養(yǎng)分離出的革蘭氏陽性球菌未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的菌株。但4株金黃色葡萄球菌中有2株為甲氧西林耐藥，4株表皮葡萄球菌中有3株為甲氧西林耐藥。

表3 大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的敏感率和耐藥率[n(%)]

2.4 病原體感染與患者死亡情況分析

本研究中7例患者死于感染性休克或敗血癥，其中1例因感染導致腸道出血而失血性休克，有5例患者死亡時仍處于粒缺狀態(tài)。剔除培養(yǎng)出2種病原體的3份病例，實際納入統(tǒng)計56例。血培養(yǎng)分離出革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽性球菌以及真菌的死亡率分別為13.33%、0%、100%(僅1株，死亡)。在死亡組中，革蘭氏陰性菌感染占57.14%，真菌感染占14.29%，其他病原體感染占28.57%，見表4。

表4 兩組患者病原體感染情況[n(%)]

3 討論

本研究中，診斷為粒缺伴發(fā)熱且發(fā)生血流感染的成年患者有1/3表現(xiàn)為高熱，患者平均年齡為50.7±14.8歲。導致粒缺的基礎疾病以血液系統(tǒng)惡性疾病為主，常見原發(fā)感染部位依次為肺部、腹腔腸道、咽部牙周和管路，血培養(yǎng)分離出的病原菌以革蘭氏陰性桿菌為主，分離的主要病原菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，此分離結果與我國普通中性粒細胞缺乏患者感染的常見病原菌基本一致[2,7]。血培養(yǎng)分離出的革蘭氏陽性菌以葡萄球菌為主，這與文獻報道基本一致[8]。因此，基于本研究，推薦對于我院粒缺伴發(fā)熱成年患者經(jīng)驗性抗感染治療時考慮覆蓋的病原菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌以及葡萄球菌。

血培養(yǎng)出耐藥的革蘭氏陰性桿菌，尤其是耐碳青霉烯革蘭氏陰性桿菌，是粒缺伴發(fā)熱血流感染死亡的獨立危險因素[9]。本研究血培養(yǎng)分離出的革蘭氏陰性桿菌耐藥性方面，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分別檢出了1株對亞胺培南耐藥的菌株，與既往報道一致，革蘭氏陰性桿菌對碳青霉烯的耐藥率有逐漸上升的趨勢[2]。與一般人相比，粒缺伴發(fā)熱的患者更易發(fā)生多重耐藥菌，尤其是耐碳青霉烯腸桿菌，應引起關注[10]。由于我院2019年7月份以前缺乏該類細菌對替加環(huán)素、磷霉素、粘菌素等藥物的敏感性測定，因此缺乏相關數(shù)據(jù)。本研究中對腸桿菌科抗菌作用較好的藥物包括亞胺培南西司他丁鈉、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星等，與我國細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)基本一致[10]。此外，在血培養(yǎng)分離出的革蘭氏陽性球菌耐藥性方面，4株金黃色葡萄球菌中有2株為甲氧西林耐藥，4株表皮葡萄球菌中有3株為甲氧西林耐藥。但所有菌株均對萬古霉素敏感，未檢出萬古霉素耐藥的葡萄球菌及腸球菌，結果與我國細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)及文獻基本一致[11，12]。

根據(jù)本研究的病原菌分布、耐藥性并結合中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南[2]，推薦對于我院粒缺伴發(fā)熱成年患者經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇可根據(jù)以下兩種情況選擇其一：①血流動力學穩(wěn)定、無器官衰竭、此前無耐藥菌定植或感染等情況時建議選擇頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、氨曲南+阿米卡星等；②血流動力學不穩(wěn)定、器官衰竭、嚴重營養(yǎng)不良、既往存在耐藥菌定植或感染病史等情況時建議選擇碳青霉烯類(如亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南等)聯(lián)合萬古霉素或利奈唑胺，治療后再根據(jù)情況行降階梯治療。

盡管有足夠的抗菌藥物治療，中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的死亡率為12%～42%[13]。本研究院內(nèi)總死亡率為11.86%，較文獻報道偏低，可能與本研究病例數(shù)較少有關。本研究結果顯示，存活組與死亡組相比，基礎疾病及病原菌種類均無統(tǒng)計學差異，這可能與總體例數(shù)及單個組別的例數(shù)偏少有關。因此，大樣本、多中心的研究可能有助于確定粒缺伴發(fā)熱患者的死亡風險預測指標。

本研究主要存在的局限性一是樣本量偏少，統(tǒng)計可能存在偏差，特別是死亡率統(tǒng)計；二是缺乏粒缺伴發(fā)熱成年患者與同期血流感染成年患者的比較，但本研究中病原菌的分布與耐藥性結果，與文獻報道基本一致[14-16]。因此，定期對本地區(qū)特定疾病人群的細菌分布及耐藥性情況進行總結分析，對這類人群經(jīng)驗性抗感染治療的藥物選擇十分重要，特別是粒缺伴發(fā)熱患者，早期正確的經(jīng)驗性抗菌藥物治療對降低患者的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率和病死率尤為關鍵。