陳 卓 許新華

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腫瘤科 & 三峽大學(xué) 腫瘤研究所， 湖北 宜昌 443003)

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占80%[1]。相對于小細(xì)胞肺癌，NSCLC的治療手段可選擇性相對較多(手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫)，使得NSCLC患者的總生存期(overall survival，OS)及無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)明顯延長。但是，仍有一部分患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移從而影響預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道1例肺腺癌廣泛腹膜轉(zhuǎn)移(peritoneal carcinomatosis，PC)病例。

1 臨床資料( 掃碼觀看視頻，D000077192-1)

患者余某，男性，1976年出生，吸煙史20年，20支/d，偶有飲酒，父親因肺惡性腫瘤去世，奶奶因胰腺惡性腫瘤去世，爺爺因食管惡性腫瘤去世。2019年4月出現(xiàn)間斷胸部疼痛，伴活動后胸悶氣短，于外院胸腔鏡檢查示壁層及臟層胸膜結(jié)節(jié)樣病變，病檢提示：(壁層胸膜)轉(zhuǎn)移性肺腺癌伴間皮增生。5月10日我院PET-CT示：左肺上葉前段結(jié)節(jié)(1.7 cm×1.5 cm)，邊緣欠光整，代謝異常增高；左側(cè)胸膜增厚，代謝異常增高，考慮轉(zhuǎn)移并胸水；雙側(cè)頸部、雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)炎性增生，診斷肺腺癌cT3N0M1，Ⅳ期。于5月15日、6月27日行“培美曲塞+奈達(dá)鉑”(培美曲塞800 mg；奈達(dá)鉑120 mg)化療2周期，患者癥狀好轉(zhuǎn)，后自行中斷治療。

2019年10月患者再次出現(xiàn)間斷胸部及后背部疼痛，伴活動后胸悶氣喘，10月14日復(fù)查肺部CT提示腫瘤反應(yīng)穩(wěn)定(stable disease，SD)。于10月15日肺穿刺活檢提示肺腺癌(見圖1)。基因檢測提示：EGFR、ALK、ROS1、RET、KRAS、BRAF、HER2、MET無突變，TP53(c469G-T)突變。于10月21日行“培美曲塞+奈達(dá)鉑”化療1周期(培美曲塞800 mg；奈達(dá)鉑120 mg)。11月中旬患者出現(xiàn)進(jìn)食后腹脹，腹部CT提示腹膜增厚，腹膜上可見散在多發(fā)高密度影，腸系膜僵直，腹腔積液(見圖2)。11月25日行腹部探查+大網(wǎng)膜活檢：大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移腺癌(見圖3)。12月初患者出現(xiàn)持續(xù)性重度腹痛腹脹，伴惡心嘔吐，無排便排氣，腹部DR提示腸梗阻。予以胃腸減壓、灌腸通便、奧曲肽泵入、奧美拉唑抑酸、非甾體及芬太尼止痛等對癥處理后，患者腹痛腹脹癥狀無緩解。行白蛋白紫杉醇(100 mg)單藥化療3周期，2周期后患者腹痛腹脹癥狀明顯緩解，并可自行排氣，解少量大便。2020年1月下旬患者停止化療，于2月5日死亡。

注：左肺穿刺活檢組織，免疫組化(×400)支持肺腺癌，A～D分別示CK7(+)、TTF-1(-)、NapsinA(+)、ALK(-)圖1 該患者肺穿刺活檢結(jié)果

注：A～D可見腹膜增厚，腹膜上可見散在多發(fā)高密度影，腸系膜僵直，腹腔積液圖2 該患者腹部CT結(jié)果

注：A：HE染色(×400)示大網(wǎng)膜呈轉(zhuǎn)移腺癌圖像：B～D：免疫組化(×400)結(jié)果符合轉(zhuǎn)移性肺腺癌，TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK7(+)圖3 該患者大網(wǎng)膜活檢結(jié)果

2 討論

PC是NSCLC的罕見轉(zhuǎn)移，由于缺乏特異性癥狀，早期識別非常困難。盡管早年尸檢結(jié)果顯示PC發(fā)生率為2.7%～10%[2，3]，但近年來研究發(fā)現(xiàn)PC發(fā)生率低于5%[4，5]。NSCLC出現(xiàn)PC的患者預(yù)后較差，確診PC后中位生存期不足3個月[3,5]。遺憾的是，目前仍沒有共識性的診治方案。

該例患者病理診斷為腺癌，起病時伴發(fā)惡性胸腔積液。與既往研究一致，Tejas等[4]對410例NSCLC患者分析，觀察到33例發(fā)生PC的患者有26例合并胸腔積液。Cao[5]等回顧性分析研究中12例PC患者均為肺腺癌，50%合并惡性胸腔積液。Satoh等[3]對1 041例肺癌患者中發(fā)生PC的12例患者分析，發(fā)現(xiàn)病理類型腺癌居多，其他研究[5,6]也發(fā)現(xiàn)病理類型中腺癌居多，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺腺癌驅(qū)動基因突變的比例較高，有研究發(fā)現(xiàn)NSCLC的分子特點(diǎn)可表現(xiàn)不同的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式[7]。Tejas等[4]發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的驅(qū)動基因比例分別為：EGFR 10.4%(17/163)，ALK 5.2%(5/96)，KRAS 8.2%(6/73)，其他6.4%(5/78)，其統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)癌基因狀態(tài)與腹膜轉(zhuǎn)移之間無相關(guān)性。此外，研究發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移與年齡、吸煙情況、ECOG 評分等情況也無明顯相關(guān)[1]。因此，表現(xiàn)為肺腺癌和胸腔積液的患者可能是肺癌發(fā)生PC的高危人群。其可能的原因有：胸膜有豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)，乳糜樣積液可以通過胸膜病灶發(fā)生淋巴管滲透到腹腔，因此伴有惡性胸腔積液的患者，不排除腫瘤侵犯胸膜，進(jìn)而通過淋巴道轉(zhuǎn)移導(dǎo)致PC[8]；同時，肺腺癌因靶向藥物等多種治療方案的發(fā)展，患者生存期明顯延長，這可能同時延長腫瘤細(xì)胞適應(yīng)腹腔腹膜微環(huán)境的時間，增加PC發(fā)生概率；此外，腫瘤細(xì)胞經(jīng)過進(jìn)化適應(yīng)一種不宜腫瘤生長的微環(huán)境(腹膜)，其侵襲增殖能力可能更強(qiáng)。

肺癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，且早期無明顯表現(xiàn)，常常為出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹水、惡心嘔吐等晚期癥狀時發(fā)現(xiàn)，極少部分患者可在初診時確診。PC的診斷可聯(lián)合癥狀、腹水細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)、腹部探查等手段綜合確診。PC的典型影像學(xué)常表現(xiàn)為“腹膜增厚、腹膜結(jié)節(jié)”、“網(wǎng)膜餅”、“腸系膜增厚及結(jié)節(jié)”等，腹水中?？梢哉业桨┘?xì)胞。本例患者早期腹水細(xì)胞學(xué)提示腫瘤細(xì)胞，腹部CT示腹膜增厚，可見散發(fā)小結(jié)節(jié)，腹部探查病檢確診腺癌轉(zhuǎn)移。另外，PET-CT在診斷腹膜轉(zhuǎn)移時有一定價(jià)值[9]。

肺癌患者出現(xiàn)PC常提示預(yù)后不佳，目前對此沒有明確的一線治療方案，常用治療包括化療、靶向治療、抗血管治療及免疫療法。Niu等[1]在193例罕見轉(zhuǎn)移的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)其平均mOS(從確診轉(zhuǎn)移開始至死亡或隨訪終點(diǎn)的時間)為5.9月，確診PC后mOS為2.8月；全身治療(化療和靶向)聯(lián)合局部治療(手術(shù)、立體定向放射治療和射頻消融術(shù))組mOS為12.5個月，較僅全身治療組(7.4個月)和僅最佳支持治療組(3.4個月)明顯延長，但研究中沒有具體分析腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后情況。當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤腹膜后會產(chǎn)生收縮行為(通過整合素附著)和球狀體的形成，這可能會阻礙化療的順利進(jìn)行。Su等[6]研究中也表明接受化療的PC患者生存率顯著提高。在Cao等[5]研究中發(fā)現(xiàn)治療組(化療或TKIs或抗血管生成抑制劑)中9例患者mOS為6.0個月；聯(lián)合抗血管生成治療的為8.5個月。Hsu等[10]報(bào)道化療或靶向聯(lián)合貝伐珠單抗可延長肺癌伴惡性腹水的mOS。其可能的原因是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在惡性腹水中的活性水平顯著升高，阻斷VEGF可能會增強(qiáng)腫瘤抑制作用[11]。也有病例報(bào)道[12]行一線、二線化療及吉非替尼治療后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的患者，予以阿法替尼治療，可穩(wěn)定在12個月以上。免疫治療作為近來熱點(diǎn)，在腹膜轉(zhuǎn)移治療中作用還不明確。但有病例報(bào)道[13]二線應(yīng)用Pembrolizumab后出現(xiàn)腹膜播散快速進(jìn)展的超進(jìn)展情況。PC患者平均生存期短，且常并發(fā)腸梗阻等情況，出現(xiàn)并發(fā)癥后是否有手術(shù)價(jià)值還有待驗(yàn)證。Sibio等[14]對兩位男性因非小細(xì)胞肺癌的腹膜轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致腸梗阻的患者進(jìn)行手術(shù)，44歲患者術(shù)后化療隨訪3年仍存活，56歲患者術(shù)后化療隨訪2年仍病情穩(wěn)定。

腹膜轉(zhuǎn)移作為肺癌少見部位轉(zhuǎn)移，臨床工作中需密切觀察患者癥狀變化，對于出現(xiàn)惡性胸水、藥物治療效果不佳、腹部體征明顯等需考慮轉(zhuǎn)移可能。出現(xiàn)PC后積極綜合治療對改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期具有意義。