屈重陽 ， 馬楠楠 ， 楊金偉 ， 賈英杰 ， 張瑩

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

2017年杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什以及邁克爾·楊等因發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律的分子機(jī)制而獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，成功地分離出周期基因，由此揭開了細(xì)胞節(jié)律特征的神秘面紗。由于晝夜節(jié)律與神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞周期調(diào)控等密切相關(guān)，影響細(xì)胞的生長、發(fā)育、衰老以及凋亡，致使腫瘤細(xì)胞失控制性、失序性地增殖，故與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。晝夜節(jié)律是機(jī)體產(chǎn)生的能夠自我調(diào)節(jié)、晝夜變換的以24小時(shí)為周期的一種特殊的內(nèi)在計(jì)時(shí)機(jī)制。正常人體組織、細(xì)胞的生長受到晝夜節(jié)律精確調(diào)控。通過研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞的無限生長是細(xì)胞晝夜節(jié)律紊亂的結(jié)果，因而晝夜節(jié)律與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)系。了解腫瘤節(jié)律特征及其可能機(jī)制可以從基礎(chǔ)生物學(xué)角度深入發(fā)掘腫瘤的本質(zhì)，從而從不同角度闡明癌癥的發(fā)生機(jī)制，并為腫瘤的臨床研究提供指導(dǎo)。

1 晝夜節(jié)律概述

晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于下丘腦視交叉上核的中樞性生物鐘與位于心臟、腎臟、肝臟等組織中的外周性生物鐘組成[1]。中樞性生物鐘感受外界的光暗信號，將產(chǎn)生的節(jié)律信息傳遞給外周組織，而外周性生物鐘受中樞性生物鐘以及自身節(jié)律的調(diào)節(jié)。在分子水平上，晝夜節(jié)律是由時(shí)鐘基因震蕩產(chǎn)生自主節(jié)律而形成。有研究表明，晝夜節(jié)律受體內(nèi)“生物鐘”的調(diào)節(jié)，即基因生物鐘、蛋白生物鐘、神經(jīng)元生物鐘。從機(jī)體角度，晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)體溫、攝食、激素、睡眠等生理活動和免疫、生殖等系統(tǒng)的生理功能[2]。

晝夜節(jié)律與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其核心因子可分為正向調(diào)控因子(Clock和Bmal1）與負(fù)向調(diào)控因子(Cry1/2和Per1/2/3），通過正負(fù)雙向調(diào)控下游一系列靶基因來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、衰老以及凋亡等，與細(xì)胞周期密切相關(guān)。人結(jié)腸癌細(xì)胞中Clock或Bmal1基因相對于正常組織高表達(dá)，Clock的過表達(dá)又能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的體內(nèi)外增殖[3-4]。此外，在肝細(xì)胞癌中BMAL1的表達(dá)能夠誘導(dǎo)NPAS2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的存活[5]。

基于晝夜節(jié)律與細(xì)胞周期密切相關(guān)這一現(xiàn)實(shí)，結(jié)合惡性腫瘤的本質(zhì)就是細(xì)胞的失序性、失控制性的無限繁殖現(xiàn)狀，因此惡性腫瘤細(xì)胞也會表現(xiàn)出一定的節(jié)律性。根據(jù)DNA合成參數(shù)的不同，不同腫瘤細(xì)胞的高峰時(shí)相也不同。有研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部惡性腫瘤的高峰時(shí)相為10點(diǎn)，宮頸癌的高峰時(shí)相為12點(diǎn)，卵巢癌和乳腺癌的高峰時(shí)相為11點(diǎn)～15點(diǎn)和13點(diǎn)～15點(diǎn)[6]。在腫瘤細(xì)胞DNA合成高峰時(shí)相給予抗腫瘤治療，或能夠達(dá)到事半功倍的效果。

2 子午流注療法概述

子午流注理論起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，形成于宋金時(shí)期，在明清時(shí)期得到發(fā)展，明代后期提出了“納子”“納甲”的概念而確立了完備的子午流注針法體系，至今廣泛用于治療疾病及指導(dǎo)養(yǎng)生，在化療、放療及針灸、中藥、穴位按摩等抗腫瘤治療方面應(yīng)用廣泛。盡管中醫(yī)學(xué)理論體系中并沒有關(guān)于晝夜節(jié)律的記載，但在《黃帝內(nèi)經(jīng)》等諸多經(jīng)典中可以看到關(guān)于陰陽消長節(jié)律、五行生克制化節(jié)律以及子午流注節(jié)律的論述。中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)以“人與天地相應(yīng)”為核心，強(qiáng)調(diào)四時(shí)節(jié)氣與晝夜陰陽變化的規(guī)律對人體生理及病理的影響，中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中生物節(jié)律具有重要聯(lián)系[7]。有學(xué)者[8]研究了子午流注的科學(xué)內(nèi)涵，將地球自轉(zhuǎn)一周地磁Dst指數(shù)的變化曲線與人體一天的電磁輻射變化曲線進(jìn)行比較，可以看到地磁Dst指數(shù)與人體的電磁輻射變化在一天內(nèi)呈高峰和低谷間或出現(xiàn)，變化趨勢成正相關(guān)，從而得出子午流注療法的科學(xué)內(nèi)涵可能是地球自轉(zhuǎn)一周機(jī)體電磁輻射場的變化規(guī)律。

3 時(shí)間醫(yī)學(xué)在腫瘤患者中的應(yīng)用

20世紀(jì)80年代，研究人員第一次提出“時(shí)間醫(yī)學(xué)”概念，引起了廣泛關(guān)注[9]?，F(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)多以機(jī)體生理晝夜節(jié)律為其理論基礎(chǔ)，中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)在“天人合一”和“整體觀念”的指導(dǎo)下施治，雖然基于不同的理論體系，中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物節(jié)律均倡導(dǎo)利用“時(shí)間”及“節(jié)律”與機(jī)體生理病理之間的聯(lián)系來探討疾病的發(fā)生、預(yù)防及治療[7]。

3.1 時(shí)辰療法

由于惡性腫瘤細(xì)胞具有節(jié)律性，故選擇在正常細(xì)胞耐受性最好而腫瘤細(xì)胞敏感性最強(qiáng)時(shí)進(jìn)行抗腫瘤治療，可以最大程度保護(hù)正常細(xì)胞同時(shí)殺滅腫瘤細(xì)胞，由此形成腫瘤時(shí)辰療法，越來越多的試驗(yàn)研究證明了時(shí)辰治療的優(yōu)勢。具體見表1。

表1 時(shí)辰療法在腫瘤患者中應(yīng)用的文獻(xiàn)研究Table 1 A literature study of chronotherapy in tumor patients

目前，以5-氟尿嘧啶(5-Fu）為基礎(chǔ)的FOLFOX6方案是治療局部進(jìn)展期直腸癌的常用方案。其用于時(shí)辰化療的可能機(jī)制為還原型谷胱甘肽是一種生理性抗氧化劑，參與體內(nèi)細(xì)胞解毒過程，其分泌有晝夜節(jié)律變化性，分泌量在不同時(shí)間有1～5倍的差異，分泌高峰期常是16∶00，因此下午給予奧沙利鉑可以顯著降低奧沙利鉑的毒性反應(yīng)[13]。5-Fu是由二氫嘧啶脫氫酶(Dihydropyrimidinedehydrogenase，DPD）分解代謝，其血液濃度受DPD活性的晝夜節(jié)律影響，其活性峰值在22∶00～02∶00，5-Fu的最高血藥濃度出現(xiàn)在04∶00左右，進(jìn)入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細(xì)胞數(shù)量處于低谷，此時(shí)給予5-Fu毒性顯著降低，將會起到事半功倍的效果[14-16]。

腫瘤放療的時(shí)辰治療研究開展尚少，在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如能選擇腫瘤細(xì)胞敏感期給予腫瘤組織照射，可以提高放射治療有效率，而頭頸部患者時(shí)辰放療可能有更好的獲益[17-18]。

3.2 子午流注療法

子午流注是最早運(yùn)用人體時(shí)間節(jié)律的醫(yī)學(xué)。子午流注療法在腫瘤患者中能夠有效起到增效減毒的作用，在提高患者生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)方面療效甚佳。中醫(yī)藥作為癌癥患者全身治療方法之一，其治療優(yōu)勢在于減毒增效：提高機(jī)體免疫功能、減少并發(fā)癥、減少放化療毒副作用、提高放化療敏感性、延長生存期等，對腫瘤及放化療后患者的治療有著廣闊的適應(yīng)證及獨(dú)特的優(yōu)勢。

3.2.1 增效

大量的臨床觀察證實(shí)，中醫(yī)藥或配合其他抗腫瘤治療可以提高治療效果，提高患者的生活質(zhì)量，有效緩解當(dāng)前癥狀，使患者更易于耐受后續(xù)治療，也為后續(xù)治療贏得了時(shí)間，具體見表2。

表2 子午流注療法在腫瘤患者增效上的文獻(xiàn)研究Table 2 A literature study on increasing effect of meridional flow therapy in tumor patients

3.2.2 減毒

放療、化療、靶向治療等抗腫瘤治療作為腫瘤治療的重要手段，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也在破壞機(jī)體的正常功能，帶來一系列不良反應(yīng)，此時(shí)配以中藥湯劑或針灸、推拿、穴位貼敷等外治法不僅使機(jī)體對放化療更加敏感，還可以減輕對機(jī)體的損傷，具體見表3。

表3 子午流注療法在腫瘤患者減毒上的文獻(xiàn)研究Table 3 A literature study on reducing toxicity of meridional flow therapy in tumor patients

人體十二臟腑對應(yīng)著十二時(shí)辰，人體氣血循環(huán)流注，在對應(yīng)時(shí)辰里氣血流經(jīng)對應(yīng)臟腑，此為臟腑一晝夜中氣血最旺盛之時(shí)，即“旺時(shí)”，也是該臟腑祛邪外出最行之有效之時(shí)[29]。如肺經(jīng)旺于寅時(shí)，此時(shí)肺經(jīng)氣血最旺，對肺癌或有肺部癥狀的患者進(jìn)行治療，可以達(dá)到事半功倍的效果；對于胃癌或放化療后出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)的患者，可在辰時(shí)進(jìn)行治療，此時(shí)胃經(jīng)氣血最為充盈；對于腸癌或放射性腸炎的患者，卯時(shí)是最佳治療時(shí)間，可使藥物直達(dá)病灶，提高療效。

4 展望

4.1 基礎(chǔ)研究：加大研究力度，進(jìn)一步明確作用機(jī)制

通過文獻(xiàn)檢索，筆者發(fā)現(xiàn)近年來對時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究多以臨床研究為主，基礎(chǔ)研究較少。子午流注療法歷史悠久，源遠(yuǎn)流長，機(jī)制尚未明確。在今后的研究中不能僅僅停留在證明其療效上，建議要多開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，側(cè)重于對其機(jī)制探索，加大研究力度，除了《黃帝內(nèi)經(jīng)》所涉及的氣血盛衰、陰陽消長外，或許還可以從《傷寒論》等其他經(jīng)典古籍加以闡述和探討，結(jié)合腫瘤患者正氣內(nèi)虛、毒瘀并存的病因病機(jī)和腫瘤早、中、晚各階段的不同特點(diǎn)，并借助現(xiàn)代時(shí)間生物學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)、時(shí)間毒理學(xué)等理論，重視生物節(jié)律對腫瘤患者的影響，將現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)與我國傳統(tǒng)時(shí)間醫(yī)學(xué)結(jié)合起來，形成完備的符合生物節(jié)律的時(shí)間治療理論體系。

4.2 臨床研究：嚴(yán)謹(jǐn)臨床設(shè)計(jì)，延長隨訪時(shí)間

目前關(guān)于時(shí)間療法的臨床研究中存在樣本量少，缺少統(tǒng)一的指南，實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)較為簡單等問題，在今后的臨床研究中期待嚴(yán)謹(jǐn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，規(guī)范研究流程，嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)、納排標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)增加樣本量，通過醫(yī)學(xué)科研方法進(jìn)行客觀評價(jià)以增加臨床說服力。此外，目前關(guān)于時(shí)間療法的臨床應(yīng)用多注重改善患者的生活質(zhì)量，減輕抗腫瘤治療的不良反應(yīng)，觀察指標(biāo)比較主觀，大多研究以針刺、穴位貼敷為主，且觀察時(shí)間大多較短，無法預(yù)測其長期效果，在今后的臨床研究中，希望將觀察指標(biāo)客觀化，加大擇時(shí)耳穴埋豆、擇時(shí)口服中藥、擇時(shí)中藥泡洗等研究力度，并適當(dāng)延長隨訪時(shí)間，觀察時(shí)間療法在腫瘤患者中長期臨床效果的優(yōu)勢，以期在腫瘤的預(yù)防和控制轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)方面體現(xiàn)出其臨床價(jià)值。并且可以將這種理念應(yīng)用于治未病上，在未發(fā)病或在癌前病變時(shí)及時(shí)干預(yù)，從腫瘤危險(xiǎn)因素入手，增強(qiáng)患者的體質(zhì)，改善患者的生活方式而達(dá)到防癌抗癌的目的。

4.3 應(yīng)用研究：結(jié)合現(xiàn)代科技，簡化治療手段

今后的研究中可以考慮將時(shí)間療法的內(nèi)涵與時(shí)間生物學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)及人工智能等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段結(jié)合起來，開發(fā)出新的時(shí)間治療設(shè)備，如子午流注中藥離子導(dǎo)入儀、子午流注手環(huán)等以簡化治療手段，提高患者依從性，使患者不再因時(shí)間局限和就診不便延誤治療，提升預(yù)防或治療腫瘤的臨床效果。

5 小結(jié)

晝夜節(jié)律基因?qū)?nèi)外環(huán)境和基本細(xì)胞功能聯(lián)結(jié)起來，將神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)與細(xì)胞增殖和凋亡聯(lián)系成一個協(xié)調(diào)有序的整體，以保證人體生命活動的正常進(jìn)行。晝夜節(jié)律失調(diào)與腫瘤發(fā)生相關(guān)，腫瘤患者的預(yù)后及生存期與晝夜節(jié)律的正常與否關(guān)系密切[30]。時(shí)間療法可以基于不同腫瘤的晝夜節(jié)律特征制定個體化的治療方案，在減少藥物副作用的同時(shí)提高藥物療效，可為腫瘤治療開拓思路。