戴秋月 郎吉萍 呂萍 潘杭雨 郭志剛

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

他汀類(lèi)藥物是一種3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，在臨床上常用于降低膽固醇水平以及冠心病的預(yù)防[1]。自從20世紀(jì)80年代批準(zhǔn)使用他汀類(lèi)藥物以來(lái)，人們一直在探索他汀類(lèi)藥物的其他潛在作用。在20世紀(jì)90年代初，他汀類(lèi)藥物與非心源性死亡，尤其是腫瘤相關(guān)的死亡率引起了一些關(guān)注[2]。近年來(lái)，基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究表明，他汀類(lèi)藥物在腫瘤的治療中是有效的[3-4]。乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤，也是腫瘤死亡的主要原因。在2018年全球癌癥發(fā)病率和死亡率估計(jì)報(bào)告中，乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥，占總癌癥死亡的11.6%[5]。有研究表明，膽固醇合成基因的高表達(dá)可獨(dú)立預(yù)測(cè)乳腺癌的不良預(yù)后，在雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤中，他汀類(lèi)藥物具有一定的抗癌作用[6]。

1 他汀類(lèi)藥物抗乳腺癌的分子基礎(chǔ)

1.1 體外研究

他汀類(lèi)藥物通常用于治療高脂血癥，其通過(guò)抑制肝臟3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A調(diào)節(jié)甲羥戊酸途徑，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，該途徑除膽固醇外，還產(chǎn)生類(lèi)固醇激素和非類(lèi)固醇異戊二烯[7]。他汀類(lèi)藥物降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，使低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)受體上調(diào)，加速血清中清除膽固醇，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。因此，血清LDL-C水平的下降，降低了服用他汀類(lèi)藥物患者不良心血管事件的發(fā)生率[8]。除了減少LDL-C的產(chǎn)生，阻斷甲羥戊酸途徑，還可以阻止膽固醇生物合成途徑的其他中間體的合成，例如異戊二烯類(lèi)香葉基香葉基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)和法尼基焦磷酸酯[7]，而這些產(chǎn)物是細(xì)胞信號(hào)傳遞、分化和增殖的關(guān)鍵中間體[9]。他汀類(lèi)藥物降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制以及他汀類(lèi)藥物在預(yù)防乳腺癌方面的分子靶點(diǎn)尚不明確。目前他汀類(lèi)藥物抗乳腺癌的作用機(jī)制被認(rèn)為是由幾種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制介導(dǎo)，主要包括PI3K/Akt信號(hào)通路[10]、LKB1-AMPK-p38MAPK-p53-survivin級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]、胱天蛋白酶(caspase)-3介導(dǎo)的波性蛋白水解[12]、垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1(pituitary tumor transforming gene 1，PPTG1)表達(dá)抑制[13]以及放射增敏作用[14]等(見(jiàn)表1)。

表1 他汀類(lèi)藥物抗乳腺癌作用的體外研究

他汀類(lèi)藥物的抗腫瘤潛力取決于藥物的理化性質(zhì)，更確切來(lái)說(shuō)取決于其親脂性，親脂性促進(jìn)他汀類(lèi)藥物進(jìn)入包括癌細(xì)胞在內(nèi)的不同組織。對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的幾項(xiàng)體外研究報(bào)道表明，親脂性他汀類(lèi)藥物相比于親水性他汀類(lèi)藥物，有更強(qiáng)的抗癌功效[15]。Yin等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，PPTG1是參與人乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因，其在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)親脂性他汀類(lèi)藥物(如辛伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀和洛伐他汀)可顯著地抑制PPTG1的表達(dá)，而親水性普伐他汀則無(wú)抑制作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀對(duì)PPTG1表達(dá)的抑制作用可被GGPP逆轉(zhuǎn)，而法尼基焦磷酸酯不能逆轉(zhuǎn)，這也提示GGPP的合成設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)PPTG1的表達(dá)。Bytautaite等[16]評(píng)估了4種親脂性他汀類(lèi)藥物，即洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀，對(duì)兩種乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7和MDA-MB-231)的抗癌活性。在受試的他汀類(lèi)藥物中，匹伐他汀和辛伐他汀的活性最高，特別是對(duì)MCF-7細(xì)胞株，美伐他汀和匹伐他汀主要抑制MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞集落形成。所有較高濃度的化合物(EC50值的90%)都能抑制MCF-7細(xì)胞的遷移，只有較高濃度的美伐他汀和匹伐他汀才能降低MDA-MB-231細(xì)胞的遷移能力。

其次，他汀類(lèi)藥物表現(xiàn)出的抗癌作用也取決于腫瘤的類(lèi)型，因?yàn)椴⒎撬蓄?lèi)型的癌細(xì)胞系都對(duì)他汀類(lèi)藥物敏感。Bytautaite等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞混合，可以更好地代表體內(nèi)腫瘤微環(huán)境，MDA-MB-231球體在2 d內(nèi)形成致密的三維結(jié)構(gòu)，而MCF-7球體較大，在4 d后只有不均勻的邊緣。研究人員發(fā)現(xiàn)，在三維培養(yǎng)中相同劑量的他汀類(lèi)藥物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的影響大于MCF-7。這可能意味著他汀類(lèi)藥物的濃度越高，其細(xì)胞毒性作用越明顯；而腫瘤的球體越小，相對(duì)較低濃度的化合物產(chǎn)生的作用更多是與細(xì)胞間的黏附作用相關(guān)。

1.2 體內(nèi)臨床前研究

他汀類(lèi)藥物除了具有體外抗腫瘤的作用外，在各種動(dòng)物癌癥模型中均具有體內(nèi)抗腫瘤的作用。Wang等[17]評(píng)估了7種他汀類(lèi)藥物(匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、碘伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀)對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞活力的功效。結(jié)果表明，三種藥物(匹伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀)顯著減少了乳腺癌細(xì)胞的數(shù)量，且匹伐他汀對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制最有效。該研究還發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，匹伐他汀在乳腺腫瘤的抑制以及溶骨性脛骨的骨保護(hù)中具有雙重作用?；谫|(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，與腫瘤生長(zhǎng)的安慰劑組相比，與脂質(zhì)代謝和膽固醇合成相關(guān)的揮發(fā)性有機(jī)化合物升高。這一研究說(shuō)明，他汀類(lèi)藥物不僅具有降低腫瘤的功效，而且還通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、脂質(zhì)代謝、破骨細(xì)胞的成熟以及成骨細(xì)胞的分化和生理變化起到骨骼保護(hù)的作用。

Ma等[18]報(bào)道了阿托伐他汀作為抗腫瘤藥物對(duì)荷瘤小鼠乳腺腫瘤的作用，每日注射10 mg/kg阿托伐他汀的小鼠的腫瘤體積和腫瘤重量較對(duì)照組均減少，且阿托伐他汀治療組腫瘤體積及重量的減少對(duì)應(yīng)于腫瘤組織中抑癌基因PTEN和結(jié)合蛋白R(shí)hoB的信使RNA和蛋白表達(dá)水平的升高。RhoB的低表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后不良相關(guān)[HR=0.74(0.66～0.83)，P=7e-8]。在另一項(xiàng)研究中，口服辛伐他汀可增加PTEN表達(dá)并誘導(dǎo)小鼠乳腺癌細(xì)胞凋亡[19]。Campbell等[20]的研究表明，每天口服辛伐他汀或氟伐他汀后，在攜帶ErbB2轉(zhuǎn)化的乳腺癌小鼠中觀察到了顯著的抗腫瘤作用。即兩種他汀類(lèi)藥物都顯著抑制了體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，但氟伐他汀比辛伐他汀更有效。對(duì)這些乳腺腫瘤的免疫組織化學(xué)研究表明，體內(nèi)抗腫瘤的作用歸因于他汀類(lèi)藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖即腫瘤細(xì)胞Ki67染色減少，以及腫瘤細(xì)胞存活率的下降即細(xì)胞裂解的caspase-3染色增加。

2 他汀類(lèi)藥物對(duì)乳腺癌的化學(xué)預(yù)防作用

早期的薈萃分析結(jié)果不支持他汀類(lèi)藥物對(duì)乳腺癌的保護(hù)作用，但這一結(jié)論因患者隨訪(fǎng)時(shí)間相對(duì)較短而受到限制[21]。最早報(bào)道他汀類(lèi)藥物與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間呈負(fù)相關(guān)是2008年發(fā)表在CancerEpidemiolBiomarkersPrev雜志上的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[22]，這項(xiàng)研究的對(duì)象是2003年登記的2 141例女性乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用脂溶性他汀類(lèi)藥物1年以上的雌激素受體陰性女性，乳腺癌的相對(duì)發(fā)生率降低(OR=0.63，95%CI0.43～0.92，P=0.02)。隨后許多病例對(duì)照或隊(duì)列研究也證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，證明了他汀類(lèi)藥物對(duì)降低乳腺癌發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用。其中Borgquist等[23]和Langballe等[24]的研究成果具有重要意義。

Borgquist等[23]研究共納入了20 559例乳腺癌患者，并將這些患者分為診斷乳腺癌前他汀類(lèi)藥物使用者，診斷乳腺癌后他汀類(lèi)藥物使用者以及不使用他汀類(lèi)藥物者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不使用或不定期使用他汀類(lèi)藥物相比，診斷前定期使用他汀類(lèi)藥物與乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)(HR=0.77，95%CI0.63～0.95，P=0.014)，而診斷后使用他汀類(lèi)藥物者與不使用他汀類(lèi)藥物者相比，乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低(HR=0.83，95%CI0.75～0.93，P=0.001)。該研究表明，無(wú)論他汀類(lèi)藥物是在診斷前還是診斷后使用，在確診為乳腺癌的女性患者中，使用他汀類(lèi)藥物與降低乳腺癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡率有關(guān)。Langballe等[24]研究是從丹麥乳腺癌組織的數(shù)據(jù)庫(kù)中納入了52 723例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者，根據(jù)患者使用他汀類(lèi)藥物的時(shí)間、強(qiáng)度以及對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，診斷后使用他汀類(lèi)藥物與對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低略相關(guān)(HR=0.88，95%CI0.73～1.05)，而診斷后長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物與對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)(HR=0.64，95%CI0.43～0.96)。同時(shí)，根據(jù)他汀類(lèi)藥物使用強(qiáng)度及使用時(shí)間進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，與長(zhǎng)期(>5年)和高強(qiáng)度(≥1 DDD/d)使用他汀類(lèi)藥物相比，長(zhǎng)期(>5年)和低強(qiáng)度(<1 DDD/d)使用他汀類(lèi)藥物者的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.46，95%CI0.26～0.83)。

其他研究也觀察到了類(lèi)似的結(jié)果，并得到了薈萃分析的支持[25]。在一項(xiàng)包含11項(xiàng)前瞻性研究，12項(xiàng)病例對(duì)照研究和9項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，涉及83 919例患者的薈萃分析中，報(bào)告了他汀類(lèi)藥物的使用與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。該分析發(fā)現(xiàn)，診斷前他汀類(lèi)藥物的使用與乳腺癌死亡率呈顯著負(fù)相關(guān)(總體生存期：HR=0.68，95%CI0.54～0.84；疾病特異性生存期：HR=0.72，95%CI0.53～0.99)，診斷后使用他汀類(lèi)藥物與乳腺癌特異性生存期呈顯著負(fù)相關(guān)(HR=0.65，95%CI0.43～0.98)[26]。而另一項(xiàng)包含10項(xiàng)研究，包括75 684例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物的使用與提高患者無(wú)復(fù)發(fā)生存有關(guān)(HR=0.64，95%CI0.53～0.79)，并且這種無(wú)復(fù)發(fā)生存的益處僅限于脂溶性他汀類(lèi)藥物(HR=0.72，95%CI0.59～0.89)，使用他汀類(lèi)藥物也提高了癌癥特異性存活率，盡管這種關(guān)系的精度比較低(HR=0.70，95%CI0.46～1.06)[27]。另外兩項(xiàng)研究[28-29]也同樣證實(shí)，服用他汀類(lèi)藥物能降低腫瘤患者的死亡率(表2)。

表2 評(píng)估他汀類(lèi)藥物在乳腺癌中作用的近期薈萃分析

3 他汀類(lèi)藥物與乳腺癌治療

乳腺癌的治療手段主要包括手術(shù)治療、放射治療(放療)、化學(xué)療法、內(nèi)分泌治療和靶向治療[30]。他汀類(lèi)藥物抗腫瘤作用的臨床前研究強(qiáng)調(diào)，必須抑制微摩爾濃度才能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而這種濃度在臨床實(shí)踐中無(wú)法達(dá)到。考慮到這一事實(shí)，他汀類(lèi)藥物作為單一療法用于乳腺癌的治療值得商榷，但它們與化療藥物、放療或內(nèi)分泌治療的協(xié)同作用似乎是乳腺癌治療的可行策略。

膽固醇血液水平與乳腺癌發(fā)病率之間存在直接關(guān)聯(lián)，高水平的低密度脂蛋白會(huì)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)不利于乳腺癌預(yù)后的基因改變[31]。在雌激素受體陰性的乳腺癌患者中，長(zhǎng)期口服他汀類(lèi)藥物患者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了72%[32]。最近的研究表明，唑來(lái)膦酸鹽與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用顯著降低了通過(guò)單一藥物途徑達(dá)到有意義的抗腫瘤作用所需的濃度(細(xì)胞活力降低50%，凋亡增加4倍；P<0.05)[33]。在519例接受術(shù)后放療的Ⅲ期乳腺癌患者中，非他汀類(lèi)組患者的2年和5年控制率分別為76%和69%，他汀類(lèi)組患者分別為92%和85%。他汀類(lèi)藥物與接受輔助放療的Ⅲ期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率顯著降低有關(guān)[34]。

此外，與非癌癥對(duì)照組相比，暴露于具有潛在心臟毒性的乳腺癌治療(包括蒽環(huán)類(lèi)、曲妥珠單抗和放療)以及自身因素的共同作用下，患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)生心血管疾病的患者的總體預(yù)后明顯變差，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，心血管死亡甚至超過(guò)癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在癌癥治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)同時(shí)建立心臟保護(hù)策略，他汀類(lèi)藥物的使用變得尤為關(guān)鍵。臨床前研究表明，他汀類(lèi)藥物的抗氧化和抗炎特性可能使他汀類(lèi)藥物對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者具有心臟保護(hù)作用[35]。另一項(xiàng)針對(duì)40例蒽環(huán)類(lèi)藥物治療各種癌癥患者的小型臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，每天40 mg阿托伐他汀治療，與左室射血分?jǐn)?shù)降低幅度較小，左室舒張末期和收縮末期直徑的增加幅度較小相關(guān)(P<0.000 1，P=0.021，P=0.001)[36]。除蒽環(huán)類(lèi)藥物外，曲妥珠單抗是另一種用于治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌患者的有效藥物，但與心臟功能發(fā)生障礙的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。最近一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，評(píng)估了人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌患者連續(xù)接受曲妥珠單抗治療后，接觸他汀類(lèi)藥物是否會(huì)降低左室射血分?jǐn)?shù)并降低心臟毒性的發(fā)生率。結(jié)果表明，同時(shí)使用他汀類(lèi)藥物與降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[37]。在另一項(xiàng)臨床研究中，放療期間每天兩次局部使用1%阿托伐他汀凝膠能減輕接受治療患者的瘙癢、乳腺水腫和疼痛[38]。

4 小結(jié)與展望

隨著乳腺癌逐年提高的發(fā)病率和逐漸年輕化的發(fā)病年齡，尋找新的治療方法逐漸成為乳腺癌的研究熱點(diǎn)。越來(lái)越多的研究證實(shí)了他汀類(lèi)藥物在乳腺癌治療中的潛在作用，但進(jìn)一步了解他汀類(lèi)藥物抗乳腺癌的機(jī)制，以及針對(duì)他汀類(lèi)藥物開(kāi)展新的療法仍需深入研究。