陳雷艷,劉培江,王浩華,3
(1. 海南大學(xué) 理學(xué)院,海口 570228; 2. 廣東財(cái)經(jīng)大學(xué) 統(tǒng)計(jì)與數(shù)學(xué)學(xué)院,廣州 510320;3. 海南大學(xué) 熱帶特色林木花卉遺傳與種質(zhì)創(chuàng)新教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,???570228)
復(fù)雜生命過程中包含許多的生物化學(xué)反應(yīng),這些化學(xué)反應(yīng)都具有潛在的隨機(jī)性,在物理學(xué)中,通常用噪聲來刻畫這些隨機(jī)性。經(jīng)典的隨機(jī)動(dòng)力系統(tǒng)往往用高斯白噪聲來刻畫這些隨機(jī)性。事實(shí)上,雖然相比系統(tǒng)自身的時(shí)間尺度而言,噪聲的自關(guān)聯(lián)時(shí)間很小,但是其始終恒大于零,這對(duì)系統(tǒng)的相變具有本質(zhì)性的影響。因此,考慮噪聲源的有限關(guān)聯(lián)時(shí)間誘導(dǎo)系統(tǒng)的非平衡相變是合理的,考察ComK基因表達(dá)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)瞬態(tài)性質(zhì)和穩(wěn)態(tài)性質(zhì)具有一定的探索和研究意義。
ComK基因作為枯草芽孢桿菌種群中的看家基因,包含自激活的正反饋環(huán)以及一個(gè)通過ComS基因介導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán),耦合調(diào)節(jié)ComK基因的表達(dá)。然而,正負(fù)反饋的耦合環(huán)路時(shí)刻受到外界噪聲的刺激,形成內(nèi)外共振的表達(dá)模式,誘導(dǎo)ComK基因表達(dá)過程具有自關(guān)聯(lián)時(shí)間。據(jù)報(bào)道,噪聲關(guān)聯(lián)強(qiáng)度能夠誘導(dǎo)基因表達(dá)系統(tǒng)的兩種穩(wěn)定狀態(tài)在時(shí)間延遲下發(fā)生切換,增強(qiáng)其穩(wěn)定性[1];噪聲和交叉關(guān)聯(lián)時(shí)間對(duì)隨機(jī)系統(tǒng)的平穩(wěn)特性有不同的影響[2];高斯有色噪聲及交叉關(guān)聯(lián)時(shí)間等隨機(jī)效應(yīng)能影響腫瘤免疫反應(yīng)對(duì)化療系統(tǒng)的穩(wěn)定性,提高治療率[3]。文獻(xiàn)[4]研究了由乘性色噪聲和加性色噪聲共同驅(qū)動(dòng)下具有強(qiáng)Allee效應(yīng)和弱Allee效應(yīng)的種群模型,對(duì)穩(wěn)定和不穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)行了生物學(xué)分析和解釋。目前,相關(guān)文獻(xiàn)均僅涉及色噪聲及其交叉關(guān)聯(lián)時(shí)間,而對(duì)色噪聲和自關(guān)聯(lián)時(shí)間協(xié)同作用下對(duì)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)特性方面的研究尚未見報(bào)道。因此,本研究觀察ComK基因調(diào)控系統(tǒng)在色噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間誘導(dǎo)下的非平衡相變現(xiàn)象,著重考察色噪聲誘導(dǎo)下基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)的瞬態(tài)和穩(wěn)態(tài)變化等的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),旨在揭示不同源噪聲的時(shí)間關(guān)聯(lián)性對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)概率分布和平均首通時(shí)間的影響。
在枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)中,轉(zhuǎn)錄因子ComK會(huì)激活編碼DNA攝取和重組系統(tǒng)的基因,會(huì)激活自己的正反饋環(huán),多蛋白集合物MecA會(huì)降解ComK基因的表達(dá)水平,外界刺激會(huì)激活ComS縮氨酸競爭的抑制ComK的降解,而ComK的過量表達(dá)會(huì)抑制ComS的表達(dá),因此,形成正負(fù)反饋環(huán)路[5?6]?;诖?,KARMAKAR和 BOSE[7]提出了ComK基因表達(dá)形成ComK蛋白的基因表達(dá)模型,該模型中包含ComK轉(zhuǎn)錄因子及其復(fù)合物、ComK和ComS的相互反饋?zhàn)饔煤头蔷€性作用力,其基本機(jī)制如圖1所示。
圖1 枯草芽孢桿菌調(diào)控環(huán)路示意圖Fig. 1 Schematic diagram of Bacillus subtilis regulation loop
根據(jù)上述模型所示的生化反應(yīng),x和S可以表示為:
式中,a為 ComK的蛋白質(zhì)合成速率,b為其降解速率,k0為 自激活速度,k1為ComS激活ComK的速率,n為hill系數(shù),x表示ComK濃度,s表示ComS壓制ComK的速率,S表示ComS濃度。
考慮到ComS激酶相對(duì)ComK具有較快的時(shí)間尺度,因此,令=0,反帶入方程(1),則ComK的蛋白質(zhì)濃度x隨時(shí)間演化的偏微分方程可表示為[8]:
圖2 隨蛋白質(zhì)濃度 x(t)變化的函數(shù)Fig. 2 as a function of protein concentration x(t)
圖3 V(x)隨 蛋白質(zhì)濃度x(t)變化的函數(shù)Fig. 3 V(x) as a function of protein concentration x(t)
在KARMAKAR和 BOSE[7]提出的ComK基因表達(dá)形成ComK蛋白的基因表達(dá)模型的基礎(chǔ)上,PAL等[9]在2013年提出了伴隨著隨機(jī)漲落的基本表達(dá)模型。根據(jù)非平衡系統(tǒng)計(jì)算物理和隨機(jī)過程的相關(guān)知識(shí)可知,系統(tǒng)的隨機(jī)漲落與概率函數(shù)密切相關(guān)[10],從理論角度出發(fā),主方程可為任何伴隨生化反應(yīng)的系統(tǒng)的概率行為提供建??蚣?,但是對(duì)于一些復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),特別是非線性系統(tǒng),要求解主方程的概率函數(shù)是很難做到的。因此,基于這一問題,利用概率分布與生成函數(shù)之間的關(guān)系,重構(gòu)系統(tǒng)的聯(lián)合概率函數(shù),推導(dǎo)出以其對(duì)應(yīng)的???普朗克方程[11]。在圖1模型中,隨機(jī)漲落在蛋白質(zhì)的合成率a和 降解率b上均有影響,考慮這些因素,引入Gauss 色噪聲,即a=a+η(t)和b=b+ε(t),則方程(3)重寫為朗之萬方程:
則方程(5)具有一般隨機(jī)動(dòng)力學(xué)機(jī)制對(duì)應(yīng)的Langevin方程:
ε(t) η(t)和 分別是Gauss乘性色噪聲和Gauss加性色噪聲,它們具有以下所示的統(tǒng)計(jì)性質(zhì):
式中,D和α 分 別為有色乘性以及加性噪聲強(qiáng)度,τ1、τ2是分別為其自關(guān)聯(lián)時(shí)間。
因?yàn)榈鞍踪|(zhì)濃度x是一個(gè)不可能小于0的值,所以有x≥0,這里p(x,t)用 來表示動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)濃度x在時(shí)刻t的概率分布函數(shù),因此,朗之萬方程(5)對(duì)應(yīng)的p(x,t)的近似???普朗克方程可以應(yīng)用Novikov定理[12]和Fox近似方法[13]推導(dǎo)出,即概率分布隨時(shí)間的演化方程為[14]:
這里xs=x2由方程(3)得到,在定態(tài)情況下求解方程(8),可以得到其定態(tài)概率分布函數(shù)為
可化簡為
式中:
N為歸一化常數(shù),
為了研究色噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間對(duì)概率分布函數(shù)影響,根據(jù)有效勢(shì)函數(shù)方程(10)所表達(dá)的穩(wěn)態(tài)概率分布函數(shù)在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的解析式[15],對(duì)方程(10)進(jìn)行數(shù)值計(jì)算,在其他參數(shù)固定的情況下,做出了不同噪聲強(qiáng)度和不同自關(guān)聯(lián)時(shí)間的對(duì)蛋白質(zhì)濃度影響的偽三維圖,如圖4(a) 和5(a)所示,其中,紅色區(qū)域內(nèi)均表示該系統(tǒng)處于雙穩(wěn)狀態(tài)。其他區(qū)域表示該系統(tǒng)處于單穩(wěn)狀態(tài),結(jié)果表明,系統(tǒng)的穩(wěn)定性隨噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間的變化在穩(wěn)定和不穩(wěn)定之間變化隨著時(shí)間的變化,會(huì)出現(xiàn)噪聲削弱穩(wěn)定性的現(xiàn)象。為方便討論,記基因處于高水平表達(dá)狀態(tài)為“on” 狀態(tài),反之稱為“off ”狀態(tài)。
圖4 (a):蛋白質(zhì)濃度在噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間下的偽三維圖;(b):概率分布函數(shù)P st(x) 作為自關(guān)聯(lián)時(shí)間t 1 的函數(shù)Fig. 4 (a): Pseudo - 3D diagram of protein concentration at the noise intensity and autocorrelation time; (b): The probability distribution function P st(x) is used as a function of the autocorrelation time t1
圖4(b)、5(b)給出了概率分布函數(shù)不同取值的噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間的變化曲線,從4(b)可以看出,隨著自關(guān)聯(lián)時(shí)間的增大,乘性噪聲D越大,蛋白質(zhì)高濃度態(tài)逐漸變低,最后消失只剩低濃度態(tài),這說明蛋白質(zhì)處于失活狀態(tài)。從圖5(b)可以看出,隨著自關(guān)聯(lián)時(shí)間的增大,加性噪聲 α越大,蛋白質(zhì)高濃度態(tài)逐漸變低,最后消失只剩低濃度態(tài),即蛋白質(zhì)處于“off ”的狀態(tài)。
圖5 (a):蛋白質(zhì)濃度在噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間下的偽三維圖;(b):概率分布函數(shù)P st(x)作 為自關(guān)聯(lián)時(shí)間t 2 的函數(shù)Fig. 5 (a): Pseudo - 3D diagram of protein concentration at the noise intensity and auto correlation time; (b): The probability distribution function P st(x) is used as a function of the autocorrelation time t2
為了驗(yàn)證方程(5)近似理論解的正確性,進(jìn)行數(shù)值模擬是非常有必要的,應(yīng)用歐拉算法模擬了朗之萬方程(5)和方程(7),圖4(a)和5(a)給出了在不同噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間下對(duì)蛋白質(zhì)濃度x(t)的時(shí)間序列對(duì)概率分布函數(shù)的影響變化,如圖4(b)和5(b)所示,對(duì)比近似的理論解和數(shù)值模擬得到模擬解,可以看出兩個(gè)方法的結(jié)果基本一致,這就意味著經(jīng)過考慮噪聲強(qiáng)度和噪聲的自關(guān)聯(lián)時(shí)間來計(jì)算該模型對(duì)應(yīng)的???普朗克方程得到的理論解是可信的。綜合上述,內(nèi)外噪聲強(qiáng)度和其各自關(guān)聯(lián)時(shí)間增大,會(huì)導(dǎo)致一個(gè)穩(wěn)態(tài)隨機(jī)地失去穩(wěn)態(tài)性,切換到另一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài),實(shí)現(xiàn)狀態(tài)的切換。因此,得出內(nèi)外噪聲強(qiáng)度和它們的自關(guān)聯(lián)時(shí)間可以誘導(dǎo)基因的切換現(xiàn)象,換句話說,可以將噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間作為控制基因網(wǎng)絡(luò)開關(guān)切換的參數(shù)。
雙穩(wěn)系統(tǒng)中噪聲會(huì)影響兩穩(wěn)態(tài)間的相互轉(zhuǎn)化,即系統(tǒng)從一個(gè)穩(wěn)態(tài)在外力作用下出發(fā)穿越勢(shì)壘?V(x)進(jìn)入另一個(gè)穩(wěn)態(tài)的變化,如圖6所示,為得到一個(gè)兩態(tài)間轉(zhuǎn)化的確定時(shí)間值,通常用統(tǒng)計(jì)的方法[16],直接考察平均首通時(shí)間(MFPT),可把平均首通時(shí)間的精確表達(dá)式寫成:
圖6 外力作用下系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的變化趨勢(shì)Fig. 6 The change of the steady state of the system under the action of external force
但方程(11)特別復(fù)雜,用一般方法很難處理,因此,在絕熱消磁近似的條件下,應(yīng)用最快下降法[17?18],在加性噪聲強(qiáng)度 α和乘性噪聲強(qiáng)度D遠(yuǎn)小于勢(shì)壘?V(x) 時(shí),利用MFPT的定義和最速下降法可以得到:
在基因表達(dá)系統(tǒng)中,躍遷是動(dòng)力學(xué)特性中的瞬態(tài)性質(zhì),而這種瞬態(tài)性質(zhì)常用平均首通時(shí)間來刻畫,圖7(a)給出了在乘性噪聲D的自關(guān)聯(lián)時(shí)間t1下 平均首通時(shí)間T12(off態(tài)x1躍 遷到on態(tài)x2)的函數(shù)圖像,在不同乘性噪聲強(qiáng)度下,MFPT會(huì)隨著t1的 增大呈現(xiàn)出單調(diào)遞減的趨勢(shì),圖7(b)給出了在加性噪聲α 的自關(guān)聯(lián)時(shí)間t2下平均首通時(shí)間T12((off態(tài)x1躍 遷到on態(tài)x2)的函數(shù)圖像,在不同加性噪聲強(qiáng)度下,MFPT會(huì)隨著t2的增大呈現(xiàn)出單調(diào)遞減的趨勢(shì),這說明,隨著自關(guān)聯(lián)時(shí)間t1和t2的增大,噪聲強(qiáng)度越大,蛋白質(zhì)濃度從低濃度態(tài)轉(zhuǎn)向高濃度態(tài)所需要的時(shí)間越少,即從“off ”狀態(tài)到“on”的轉(zhuǎn)換變得越容易,即加速了狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化,換句話說,自關(guān)聯(lián)時(shí)間會(huì)削弱高蛋白質(zhì)濃度態(tài)的穩(wěn)定性。
圖7 色噪聲自相關(guān)時(shí)間影響下,系統(tǒng)平均首達(dá)時(shí)(MFPT)的變化規(guī)律Fig. 7 The change of the mean first passage time (MFPT) of the system under the influence of color noise autocorrelation time
本研究應(yīng)用諾維科夫理論和福克斯近似方法給出ComK基因表達(dá)系統(tǒng)中穩(wěn)態(tài)概率分布函數(shù)的近似表達(dá)式,分析了色噪聲誘導(dǎo)蛋白質(zhì)濃度轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象以及該系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)特性中的瞬態(tài)性質(zhì),通過分析可以得到以下結(jié)論:噪聲強(qiáng)度及其自關(guān)聯(lián)時(shí)間的變化會(huì)影響概率分布函數(shù)曲線的峰值位置、峰值個(gè)數(shù)的變化,即噪聲強(qiáng)度及其自關(guān)聯(lián)時(shí)間確定會(huì)影響系統(tǒng)發(fā)生相變。在不同乘性噪聲和加性噪聲的噪聲強(qiáng)度下,隨著自關(guān)聯(lián)時(shí)間的增大,蛋白質(zhì)從低濃度態(tài)躍遷至高濃度態(tài)所需時(shí)間減少,加速了狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化,說明噪聲強(qiáng)度和自關(guān)聯(lián)時(shí)間會(huì)引起蛋白質(zhì)的濃度經(jīng)歷了“開”→“關(guān)”的轉(zhuǎn)換,即自關(guān)聯(lián)時(shí)間在一定程度上會(huì)削弱蛋白質(zhì)濃度態(tài)的穩(wěn)定性,表明不同源噪聲的自關(guān)聯(lián)時(shí)間能誘導(dǎo)ComK基因在各種表型狀態(tài)之間切換,提高其生存概率。通過分析影響基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)中蛋白質(zhì)濃度轉(zhuǎn)化的因素和噪聲強(qiáng)度對(duì)系統(tǒng)的影響,發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)濃度轉(zhuǎn)化的一般規(guī)律和噪聲強(qiáng)度及自關(guān)聯(lián)時(shí)間的大小對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響。本研究為基因方面的藥理學(xué)研究提供了一定的理論方法。