翟躍芬，王虎清，展淑琴，吳海琴

1陜西師范大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710062；2西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安710004

重度腦梗死往往會致患者嚴(yán)重殘疾甚至死亡。腦梗死早期再通治療至關(guān)重要，可盡快恢復(fù)梗死區(qū)域腦組織的血液供應(yīng)，減輕神經(jīng)功能損傷程度。當(dāng)前腦梗死再通治療中以靜脈溶栓治療最為推薦，其有效性已得到證實［1-3］，但影響溶栓治療的因素較多，并非都能取得良好預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表）評分是影響溶栓預(yù)后的獨立危險因素，溶栓前NIHSS評分高是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素［4-8］。目前關(guān)于靜脈溶栓治療NIHSS評分高的重度腦梗死國內(nèi)外研究報道均較少，且多系回顧性研究，結(jié)論也不一致。此外針對重度腦梗死靜脈溶栓危險因素的分析未見報道。本文旨在通過更大樣本量、入選及分組標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、研究過程可控、證據(jù)級別更高的前瞻性隨機(jī)對照研究，揭示NIHSS評分≥12的急性重度腦梗死患者應(yīng)用靜脈溶栓治療的療效及安全性，并分析該類患者溶栓后預(yù)后不良的危險因素，以期為臨床上該類患者在選擇靜脈溶栓治療時提供有效參考信息。

1 資料和方法

1.1 研究對象及分組

2015年1月1日～2020年1月31日在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科及神經(jīng)內(nèi)科就診的NIHSS 評分≥12的急性腦梗死患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，所有研究對象均被告知并簽署知情同意書，符合倫理學(xué)規(guī)范。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；NIHSS評分≥12；發(fā)病4.5 h內(nèi)；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3月有重大頭顱外傷史或卒中史；既往有顱內(nèi)出血；有顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤；1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺，近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg；活動性內(nèi)出血；口服抗凝藥物且INR>1.50或48 h內(nèi)曾接受肝素治療，APTT超過正常值；血小板計數(shù)低于100×109/L；血糖<2.7 mmol/L；CT提示多腦葉梗死（低密度影>1/3大腦半球）；妊娠期婦女；患者或家屬拒絕入組。

應(yīng)用隨機(jī)信封法將入組患者進(jìn)行隨機(jī)分組。一名研究者將標(biāo)有“0”或“1”數(shù)字的紙條裝入不透光、密封的信封中，“0”代表對照組，“1”代表治療組，使用Excel軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，信封按照隨機(jī)數(shù)字表序號排序，入組患者按照入組先后順序排序。治療前由另一名研究者根據(jù)患者的入組序號打開相應(yīng)序號的信封，主管醫(yī)師按照相應(yīng)的分組方法進(jìn)行治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入組后自愿退出或中斷試驗者；因病情變化不適宜繼續(xù)原治療者；病例資料收集不完整者；失訪者。

1.2 治療方案

觀察組給予靜脈應(yīng)用阿替普酶（rt-PA，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司），劑量0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），10%總量于1 min內(nèi)靜脈注射，余下劑量持續(xù)靜脈滴注60 min；并予以他汀類、依達(dá)拉奉腦保護(hù)及活血藥物。溶栓24 h后查頭顱CT，確定無顱內(nèi)出血者，給予阿司匹林腸溶片抗血小板聚集治療。對照組入院后即給予阿司匹林腸溶片、他汀、依達(dá)拉奉及活血藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、是否合并高血壓、糖尿病、房顫，記錄治療距發(fā)病時間、TOAST分型及前循環(huán)或后循環(huán)梗死；觀察組記錄溶栓前收縮壓及舒張壓；由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評估兩組患者治療前及治療后24 h、1周和1月后的NIHSS評分，評價患者神經(jīng)功能改善狀況；3月后行mRS（改良Rankin量表）評分評價患者生活自理能力及預(yù)后情況（mRS評分≤2分定義為預(yù)后良好，3～5分及死亡為預(yù)后不良）。并對兩組患者在治療后1周，進(jìn)行癥狀性顱內(nèi)出血的觀察，探討其安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組患者治療前后NIHSS評分的比較采用重復(fù)測量方差分析；治療3月后mRS評分的比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本研究入組患者188例，剔除36例：入組后拒絕相應(yīng)治療方案者18例；入組后退出、中斷試驗者12例；入組后因病情變化不能繼續(xù)研究者2例，失訪者4例。最終共納入152例患者，觀察組及對照組各76例。其中觀察組男42例，女34例，年齡33～85（61.6±12.03）歲；對照組男44例，女32例，年齡41～80（61.3±10.52）歲。兩組患者基線特征（性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、房顫、治療前NHISS評分、治療距發(fā)病時間、TOAST分型及梗死部位）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 Clinical characteristics of the patients in the two groups

2.2 療效及安全性比較

2.2.1 兩組治療前后NIHSS評分、3月后mRS評分及預(yù)后良好率的比較 對兩組患者治療前后NIHSS評分應(yīng)用重復(fù)測量方差分析來評估治療效果顯示：兩組患者不同時間點NIHSS 評分均差異顯著（F=373.344，P<0.001），兩組患者治療后各時間點NIHSS評分均較治療前顯著降低（P<0.001）；時間與分組之間存在交互效應(yīng)（F=44.672，P<0.001）；治療后觀察組NIHSS 評分顯著低于對照組（F=24.684，P<0.001）。在治療前后各個時間點做兩樣本t檢驗顯示：治療前兩組NIHSS評分無顯著差異（t=1.961，P=0.052），治療后各時間點觀察組NIHSS評分均顯著低于對照組（治療后24 ht=-4.597，P<0.001；治療后1 周t=-5.931，P<0.001；治療后1 月t=-6.642，P<0.001，表2）。

mRS評分結(jié)果顯示：觀察組mRS評分顯著低于對照組（t=4.396，P<0.001）；預(yù)后良好率顯著高于對照組（χ2=13.571，P<0.001，表2）。

表2 兩組治療前后NIHSS評分、3月后mRS評分及預(yù)后良好率的比較Tab.2 Comparison of NIHSS scores before and after treatment(Mean±SD),mRS scores at 3 months(Mean±SD)and the rate of good prognosis(%)between the two groups

2.2.2 安全性分析 觀察組溶栓治療24 h內(nèi)，因梗死后出血腦疝死亡1例；對照組治療1月內(nèi)，因心衰心源性休克死亡1例。觀察組治療后1周內(nèi)發(fā)生癥狀性腦出血4例（5.26%）；對照組發(fā)生2例（2.63%），兩組比較無明顯差異（χ2=0.694，P=0.405）。

2.3 靜脈溶栓后預(yù)后不良相關(guān)危險因素的分析

2.3.1 單因素分析 依據(jù)治療3月后的mRS評分將觀察組患者分為預(yù)后良好組（30例），預(yù)后不良組（46例），單因素分析提示高血壓病史、發(fā)病至溶栓間隔時間、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、入院時NIHSS 評分在兩組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，為預(yù)后的相關(guān)影響因素（P<0.05，表3）。

表3 靜脈溶栓組預(yù)后不良相關(guān)危險因素的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of factors associated with poor prognosis after intravenous thrombolysis

2.3.2 多因素Logistic回歸分析 以預(yù)后良好與否為因變量，以單因素分析中P<0.05的變量為自變量，進(jìn)一步行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病至溶栓間隔時間、溶栓前收縮壓及入院時NIHSS評分是靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨立危險因素（表4）。

表4 靜脈溶栓后預(yù)后不良相關(guān)危險因素的多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate analysis of risk factors for poor prognosis after intravenous thrombolysis

3 討論

腦梗死嚴(yán)重程度分級依據(jù)多樣，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)研究認(rèn)為NIHSS評分≥12分時，頸內(nèi)動脈系統(tǒng)大血管閉塞發(fā)生的可能性大，病情重，系重度腦梗死［10-12］。本研究基于目前對NIHSS評分分級的研究，將NIHSS評分≥12的腦梗死患者歸為重度腦梗死。重度腦梗死常規(guī)治療效果不佳，致殘率和死亡率均顯著高于一般腦梗死。靜脈溶栓是治療急性腦梗死最為推薦的方法，但目前國內(nèi)外有關(guān)重度腦梗死應(yīng)用靜脈溶栓治療的研究較少。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時NIHSS>12是靜脈溶栓治療急性腦梗死3 月不良結(jié)局的預(yù)測因素［13］。國內(nèi)相關(guān)研究只有田文生和童艷飛兩篇研究報道。田文生的研究結(jié)果提示NIHSS評分>10的中重度腦梗死患者，靜脈溶栓治療療效優(yōu)于常規(guī)治療，且癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險無增加［14］。童艷飛的研究結(jié)果顯示NIHSS 評分≥15 的重型腦梗死患者，使用靜脈溶栓治療是有效且安全的［15］。綜上，目前相關(guān)研究較少，且研究結(jié)論存在差異，考慮以上均系回顧性研究，沒有采用隨機(jī)對照，且樣本量偏小，本文采用研究證據(jù)級別更高的前瞻性、隨機(jī)、對照的研究方法，提高了統(tǒng)計學(xué)檢驗的效力和結(jié)果的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，重度腦梗死患者靜脈溶栓治療后NIHSS評分的降低較常規(guī)治療組更為顯著，神經(jīng)功能缺損得到明顯改善，3月后靜脈溶栓組患者的生活自理能力明顯好于對照組，預(yù)后良好率顯著高于對照組；且兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率無差異。提示NIHSS評分≥12的重度腦梗死應(yīng)用靜脈溶栓治療的效果好于常規(guī)治療，能夠從靜脈溶栓治療中獲益，這同田文生［14］及童艷飛［15］的研究結(jié)果一致，但與Amitrano等［13］的研究結(jié)論存在差異。Amitrano的回顧性研究納入多家醫(yī)院數(shù)據(jù)，在病例入選和治療方案的統(tǒng)一性上有差異，混雜因素不平衡，且樣本量偏少，因而結(jié)論具有一定的局限性。

NIHSS評分≥12的腦梗死患者，臨床癥狀均較嚴(yán)重，且多數(shù)系頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、基底動脈等大動脈的閉塞，靜脈溶栓的血管再通率往往較低［16,17］，但本研究仍顯示了積極的效果。其機(jī)制可能是與溶栓治療后小血管再通兼?zhèn)戎Т鷥?，改善了缺血腦組織灌注有關(guān)［18,19］。觀察組一NIHSS評分為20的患者，檢查顯示為肥厚性梗阻性心肌病、心房顫動，左心房存在血栓，考慮急性腦栓塞，溶栓治療1月后NIHSS評分7分，治療3月后mRS評分3分，行MRA檢查提示右側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞仍然存在，該患者的獲益即考慮得益于小血管的再通兼?zhèn)戎У拇鷥敗?/p>

以往有較多關(guān)于急性腦梗死靜脈溶栓后預(yù)后不良相關(guān)危險因素的研究報道，但目前無重度腦梗死靜脈溶栓危險因素的報道。本研究在NIHSS評分≥12的靜脈溶栓患者中進(jìn)行了危險因素的分析，結(jié)果顯示發(fā)病至溶栓間隔時間、溶栓前收縮壓及入院時NIHSS評分是靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后再灌注時間每延遲30 min，獲得良好預(yù)后的概率降低10.6%［20］，故發(fā)病至溶栓間隔時間越長，預(yù)后不良的可能性越大?；颊唛]塞腦動脈壁已變性、壞死，且長期高血壓動脈壁本身存在不同程度損傷，血壓過高容易引起腦灌注過多，從而加重腦水腫或者出現(xiàn)繼發(fā)性顱內(nèi)出血，導(dǎo)致預(yù)后不良［21,22］。而NIHSS評分高的急性腦梗死患者可挽救的缺血半暗帶少，且常系大血管閉塞，溶栓治療后易出現(xiàn)血管無法再通、再灌注損傷及癥狀性顱內(nèi)出血等并發(fā)癥，易發(fā)生不良預(yù)后［23］。

綜上，NIHSS評分≥12的急性重度腦梗死患者在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥及禁忌癥下采用靜脈溶栓治療是有效且安全的。發(fā)病至溶栓間隔時間、溶栓前收縮壓及入院時NIHSS評分是重度腦梗死靜脈溶栓后預(yù)后不良的獨立危險因素，提示針對重度腦梗死盡早實施溶栓及溶栓前控制血壓能夠獲得更加良好的預(yù)后。