陳建生 龔江波 潘淑波 戎吉龍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院1 普外二科， 2 消化內(nèi)科，江蘇省蘇州市 215000，電子郵箱：dopg584p@sina.com；3 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院普外科，浙江省慈溪市 315300)

乳腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康，其中Ⅲ期乳腺癌患者原發(fā)病灶大、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，屬局部晚期乳腺癌[1]。乳腺癌術(shù)后行輔助化療有助于清除局部區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器的亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，從而降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，延長患者的生存期，其已成為目前治療局部晚期乳腺癌患者的首選方案[2-3]。因此，提高輔助化療療效是局部晚期乳腺癌治療的重要目標(biāo)。2020年《NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)》解讀[4]推薦使用TEC(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案治療Ⅲ期乳腺癌，但是最佳的使用周期目前尚未統(tǒng)一[5-8]。因此，本研究比較不同周期TEC輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌患者的臨床效果，旨在為該分期患者的臨床治療提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年4月至2017年2月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪人民醫(yī)院及南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院收治的94例局部晚期乳腺癌女性患者的臨床資料，所有患者術(shù)后均采用TEC方案進(jìn)行輔助化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)空心針穿刺活檢證實(shí)為浸潤性乳腺癌，腫物最大徑>2 cm或乳腺原發(fā)癌灶侵犯皮膚，或腋窩存在融合的腫大淋巴結(jié)或鎖骨有腫大淋巴結(jié)；(2)原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)分期為ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期者；(3)預(yù)期生存期超過3個月；(4)患者資料完整，患者均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有放化療病史及多發(fā)患者；(2)合并心、肝、腎等其他嚴(yán)重性系統(tǒng)疾病者；(3)因精神異?；蚱渌鐣睦硪蛩?zé)o法完成本次試驗(yàn)者。根據(jù)TEC輔助化療治療計(jì)劃方案周期不同將患者分為4周期組44例和6周期組50例，兩組患者年齡、病理類型、手術(shù)方式、腫瘤大小(T分期)、TNM分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較[ n(%)]

1.2 治療方法 兩組均在術(shù)后1個月采用TEC方案行輔助化療：靜脈滴注多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020543)75 mg/m2，D1(即每周期的第1天)；靜脈推注表柔比星(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000496)75 mg/m2，D1～D2(即每周期的第1、2天)；靜脈滴注環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32020857)500 mg/m2，D1。3周為1個周期，4周期組治療4個周期，6周期組治療6個周期。兩組患者在化療期間均常規(guī)給予地塞米松抗過敏、帕洛諾司瓊止吐、門冬氨酸鳥氨酸保肝治療，并于化療后第3天給予重組人粒細(xì)胞刺激因子促進(jìn)骨髓造血，首次化療后的第2周復(fù)查血常規(guī)及肝功能，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L時給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)所有患者均于化療結(jié)束后第1個月行影像學(xué)檢查(乳腺原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)CT、MRI)，并參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]評估近期療效。近期療效評價分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，其中病灶完全消失為完全緩解，病灶直徑減少超過50%為部分緩解，病灶直徑減少≤50%或增加≤25%為疾病穩(wěn)定，病灶直徑增加超過25%為疾病進(jìn)展。疾病緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。參照世界衛(wèi)生組織《抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》[10]評估輔助化療期間患者的毒副作用發(fā)生情況，包括骨髓抑制、脫發(fā)、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等。(2)輔助化療后隨訪3年，采用門診結(jié)合電話隨訪，出院后每3個月隨訪1次。比較兩組患者輔助化療后2年、2.5年、3年的生存率，總生存時間定義為從首次化療到因本病死亡或末次隨訪時間，無腫瘤復(fù)發(fā)生存時間定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間[11-12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，生存率差異比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效的比較 化療結(jié)束后第1個月，6周期組疾病緩解率和疾病控制率均高于4周期組(χ2=7.096,P=0.007;χ2=4.747,P=0.029)，見表2。

表2 兩組患者近期療效的比較[ n(%)]

2.2 兩組患者輔助化療期間毒副作用發(fā)生率的比較 兩組患者輔助化療期間的毒副作用發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者輔助化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[ n(%)]

2.3 兩組患者生存情況的比較 6周期組患者輔助化療后2年、2.5年、3年的總生存率和無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為94.0%、88.0%、84.0%和92.0%、84.0%、78.0%；4周期組患者輔助化療后2年、2.5年、3年總生存率和無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為86.4%、79.6%、72.3%和79.6%、72.7%、59.1%；6周期組患者輔助化療后3年的無腫瘤復(fù)發(fā)生存率和總生存率均高于4周期組(χ2=4.676、3.945，P=0.032、0.041)。見圖1、2。

圖1 兩組患者無腫瘤復(fù)發(fā)生存曲線

圖2 兩組患者總生存曲線

3 討 論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，由于早期臨床表現(xiàn)隱匿，且我國篩查普及率仍較低，其中約有20%的乳腺癌患者首診時即確診為局部晚期乳腺癌[13]。新輔助化療是治療局部晚期乳腺癌的有效方案，該方法的主要優(yōu)勢是使部分不能保乳的患者獲得保乳的機(jī)會，同時使部分不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會[14]。值得注意的是，相較于既往的常規(guī)輔助化療，新輔助化療在提高局部晚期乳腺癌患者生存率方面并無優(yōu)勢，甚至部分患者可能因疾病進(jìn)展而喪失手術(shù)治療的機(jī)會[15]。因此，臨床上有時采取先手術(shù)再輔助化療的治療策略，目的是提高患者的生存率，而本研究所納入的研究對象均為術(shù)后進(jìn)行輔助化療的局部晚期乳腺癌患者。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的指南，針對Ⅲ期乳腺癌患者使用蒽環(huán)類和(或)紫杉類聯(lián)合物進(jìn)行新輔助化療可以獲得較為理想的效果，臨床治療的有效率超過50%[16]。表柔比星為蒽環(huán)類代表藥物，其藥用機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和RNA依賴的RNA酶的合成從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。Hutchins等[17]的研究表明，含蒽環(huán)類的化療方案在改善腫瘤患者(無論淋巴結(jié)陽性或陰性)無復(fù)發(fā)生存率方面均優(yōu)于早期環(huán)磷酰胺+氨甲蝶呤+5-氟尿嘧啶的化療方案。環(huán)磷酰胺屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，其作用機(jī)制為與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)以抑制DNA的合成，也有干擾RNA的功能[18]。多西他賽的作用與紫杉醇相似，主要是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[18]。

國際乳腺癌研究組開展的研究證實(shí)，采用TEC化療方案治療乳腺癌患者的無腫瘤復(fù)發(fā)生存率和總生存率均顯著高于表柔比星+環(huán)磷酰胺+5-氟尿嘧啶方案[19]。然而目前乳腺癌術(shù)后TEC輔助化療的最佳治療周期尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多采用4周期治療[18，20]。本研究結(jié)果顯示，6周期組患者化療結(jié)束后第1個月的疾病緩解率和疾病控制率均高于4周期組，且輔助化療后3年的無腫瘤復(fù)發(fā)生存率和總生存率均高于4周期組(均P<0.05)。本研究中，兩組患者輔助化療期間出現(xiàn)的毒副作用主要為骨髓抑制、脫發(fā)、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、乏力等，其中骨髓抑制均為Ⅱ、Ⅲ度，表現(xiàn)為不同程度的白細(xì)胞下降，未出現(xiàn)Ⅳ度毒性反應(yīng)，肝功能異常主要表現(xiàn)為ALT及AST水平升高，經(jīng)保肝治療后可好轉(zhuǎn)或控制，未出現(xiàn)死亡病例。盡管6周期治療方案在骨髓抑制、乏力、脫發(fā)等毒副作用的發(fā)生率稍高，但兩組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示術(shù)后6周期輔助化療方案是一種安全、有效的周期劑量強(qiáng)度，同時提示在臨床上針對一些復(fù)發(fā)風(fēng)險高危的局部晚期乳腺癌患者，可以適當(dāng)增加化療周期以提高患者的近期療效和中遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，與4周期方案相比，術(shù)后6周期TEC輔助化療方案可更好地改善局部晚期乳腺癌患者的近期療效，提高患者輔助化療后3年的無腫瘤復(fù)發(fā)生存率和總生存率，且并未增加藥物毒副作用。但本次研究有一定的局限性，如研究例數(shù)較少、隨訪時間較短且為單中心研究等，結(jié)果可能存在一定偏倚，待后續(xù)深入研究以證實(shí)所得結(jié)論。