應(yīng) 璞 戴小宇

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常熟醫(yī)院骨科，江蘇省常熟市 215500，電子郵箱：yingnju@163.com；2 蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院常州市第一人民醫(yī)院骨科，江蘇省常州市 213000)

【提要】 非創(chuàng)傷性股骨頭壞死是骨科常見疾病，發(fā)病率高，危害大，可造成殘疾等嚴(yán)重后果。目前有研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異?？赡苁且鸱莿?chuàng)傷性股骨頭壞死的危險因素。本文就脂質(zhì)代謝相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時指出后續(xù)研究的可能切入點，為進(jìn)一步研究非創(chuàng)傷性股骨頭壞死提供思路。

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是一種因股骨頭血供不足及骨細(xì)胞凋亡引起的股骨頭漸進(jìn)破壞性疾病，其主要以血管內(nèi)血流受阻、細(xì)胞內(nèi)毒性及間充質(zhì)干細(xì)胞分化受抑制為特點，最終可導(dǎo)致骨壞死[1]。年輕人是非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的好發(fā)人群，占ONFH發(fā)病人群的70%[2]。目前研究已證實，約40種流行病學(xué)因素可加速非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的進(jìn)展[3-4]，一旦發(fā)生股骨頭壞死，80%的患者在無干預(yù)治療情況下將發(fā)生股骨頭塌陷，而這些患者通常需要行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)以改善髖關(guān)節(jié)功能[5]。非創(chuàng)傷性O(shè)NFH主要包括激素相關(guān)性、酒精相關(guān)性和自發(fā)性O(shè)NFH三種類型。盡管具體的發(fā)病機制目前尚未清楚，但現(xiàn)有的一些研究已經(jīng)逐步證實非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)病和進(jìn)展受多因素的影響，如長期飲酒及服用激素、血液循環(huán)障礙、脂質(zhì)代謝改變、凝血纖溶系統(tǒng)失衡、氧化應(yīng)激增加、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損和遺傳易感性等[2，6-9]。鑒于脂質(zhì)代謝異常是非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的主要危險因素[2，10-11]，而一些脂質(zhì)代謝相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)如三酰甘油等也被初步證實與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的形成存在一定相關(guān)性[2，10，12-14]。本文就脂質(zhì)代謝生物學(xué)指標(biāo)與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)與ONFH

大量研究表明，個體自身的血栓形成傾向和低纖溶狀態(tài)導(dǎo)致的股骨頭靜脈內(nèi)血栓可進(jìn)一步引起骨內(nèi)靜脈壓升高，從而使得股骨頭血供減少，骨細(xì)胞缺氧和骨壞死，最終形成非創(chuàng)傷性O(shè)NFH[9，15-16]，這提示凝血纖溶系統(tǒng)的失衡在ONFH形成過程中起著重要的作用。Griffin等[17]和Mineo等[18]發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白能抑制血小板聚集，增強蛋白C抗凝效應(yīng)，降低血液黏滯度，并通過作用于血管內(nèi)皮進(jìn)一步抑制靜脈血栓的形成，而低密度脂蛋白則能促進(jìn)凝血酶、凝血因子Ⅶ和X、組織因子的表達(dá)，并加速血小板的激活，進(jìn)而誘發(fā)靜脈血栓。還有研究證實，血清中三酰甘油、高/低密度脂蛋白等的含量與靜脈血栓的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)[19-20]。這些研究均進(jìn)一步提示脂質(zhì)代謝改變可能通過影響凝血纖溶機制進(jìn)而引起血管栓塞，最終阻斷股骨頭血供，導(dǎo)致非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的形成[2]。同時，骨髓中脂質(zhì)堆積會引起骨內(nèi)壓增加，使股骨頭的血供減少，進(jìn)而加速非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)生發(fā)展[2-3]。目前臨床上提出的肝素能在一定程度上改善非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的疾病進(jìn)展[15]也較好地證實了上述觀點。值得注意的是，Peled等[21]最近的動物實驗結(jié)果表明，乙酰肝素酶作為一種在傷口愈合過程中發(fā)揮促血管生成和促血栓形成的效應(yīng)因子，其在骨髓脂肪組織中的高表達(dá)具有加速股骨頭破壞的潛力。肝素作為一種目前被廣泛使用的抗凝藥物，基于其對乙酰肝素酶的抑制作用[21]，進(jìn)一步探討脂質(zhì)水平異常與乙酰肝素酶之間的潛在相關(guān)性將在很大程度上為肝素防治非創(chuàng)傷性O(shè)NFH提供新的臨床依據(jù)。

激素相關(guān)性O(shè)NFH作為一種最常見的非創(chuàng)傷性O(shè)NFH，其在發(fā)病早期即可出現(xiàn)血脂過多等脂質(zhì)代謝紊亂[4]。過度使用激素可通過破壞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)成骨和成脂分化過程的平衡，干擾脂質(zhì)代謝并抑制骨形成，從而導(dǎo)致股骨頭的逐漸破壞[4]。研究顯示，高脂血癥與激素相關(guān)性O(shè)NFH的發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性[23]。但Zhao等[22]的研究證實，在肌內(nèi)注射激素前給予成年白兔持續(xù)2周的高膽固醇飲食并不會增加其激素相關(guān)性O(shè)NFH的發(fā)生風(fēng)險；同時，將羊毛脂作為高膽固醇飲食中的一種組分?jǐn)z入，其可能通過促進(jìn)肝臟5α-還原酶的產(chǎn)生而對此類ONFH的發(fā)病具有一定的預(yù)防作用。家族性高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥與激素相關(guān)性O(shè)NFH的發(fā)病無顯著相關(guān)性。說明深入分析不同類型脂質(zhì)對非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的確切影響顯得尤為重要。考慮到Wang等[23]提出不同個體對激素的敏感性不同，后續(xù)對激素、酒精等相關(guān)致病因素行進(jìn)一步的定量研究也將為臨床上預(yù)防非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)生、延緩其進(jìn)展起到關(guān)鍵作用。

2 脂肪因子與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH

股骨頭中血液凝固異常被視作與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)生密切相關(guān)，而纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)已被證實與血栓形成和血液高凝存在顯著相關(guān)性[10]，這進(jìn)一步說明PAI-1作為一種主要由內(nèi)臟、皮下和骨髓脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，可能對非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)病有著一定影響[24-25]。Hozumi等[26]發(fā)現(xiàn)，在濃度為10-6mol/L地塞米松的誘導(dǎo)下，骨髓脂肪細(xì)胞中PAI-1的表達(dá)增加。此后Sakamoto等[25]指出，骨髓細(xì)胞中PAI-1可經(jīng)由血管緊張素受體1和Rho通路的激活而表達(dá)增加，從而在非創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者股骨頭的靜脈內(nèi)發(fā)揮促血栓形成作用。Li等[10]的研究證實了血漿中PAI-1水平的升高與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)病存在一定相關(guān)性。Shuai等[27]指出，血漿脂聯(lián)素水平可用于預(yù)測非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)生，同時血漿脂聯(lián)素水平也與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。而劉鐵等[28]發(fā)現(xiàn)，與股骨頭正常人群相比，非創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者股骨頭骨髓瘦素的表達(dá)及其生物學(xué)活性均顯著降低，表明瘦素表達(dá)減少和生物學(xué)活性降低可能是非創(chuàng)傷性O(shè)NFH發(fā)病的一個重要原因，其變化可能與髓內(nèi)骨、脂代謝紊亂相關(guān)，但具體機制尚不清楚。目前關(guān)于脂肪因子與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH之間相關(guān)性的研究仍較為有限，且結(jié)論不一，目前主要認(rèn)為激素與酒精可以干擾脂肪因子代謝使得脂聯(lián)素和瘦素水平降低，進(jìn)而影響骨-脂代謝平衡[28]，但相關(guān)機制還需進(jìn)一步深入研究。

3 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH

研究表明，遺傳因素在非創(chuàng)傷性O(shè)NFH中也發(fā)揮著重要作用，與凝血纖溶系統(tǒng)、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和激素代謝方面相關(guān)的基因均被證實與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH相關(guān)[8，11-13，29-30]。其中，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)作為與成脂、脂肪細(xì)胞分化及膽固醇流入/流出平衡有關(guān)的重要因子，近年來有研究證實SREBP-1、SREBP-2基因多態(tài)性均與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH易感性顯著相關(guān)[12，31]。同時，載脂蛋白A1、A5與載脂蛋白B基因多態(tài)性也與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)病存在一定程度的相關(guān)性[11，30]。而有研究發(fā)現(xiàn)了家族性自發(fā)性O(shè)NFH病例[32]，進(jìn)一步提示了遺傳效應(yīng)在非創(chuàng)傷性O(shè)NFH發(fā)病中的作用。鑒于Yin等[8]提出非創(chuàng)傷性O(shè)NFH是一個復(fù)雜且呈現(xiàn)動態(tài)性變化的疾病過程，受多因素和多基因調(diào)控的信號通路的影響，脂質(zhì)代謝紊亂作為引起非創(chuàng)傷性O(shè)NFH發(fā)病的重要危險因素，未來亟須深入研究參與脂質(zhì)代謝的基因與ONFH遺傳性的相關(guān)性。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR-γ)是生脂過程中的轉(zhuǎn)錄因子，PPAR-γ基因高表達(dá)可通過抑制成骨過程中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)，促進(jìn)BMSC向成脂方向分化、抑制其向成骨方向分化，從而進(jìn)一步阻斷股骨頭血供，提示下調(diào)PPAR-γ基因的表達(dá)可能是預(yù)防非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的一種新途徑[3]。而激素的過度使用可促進(jìn)PPAR-γ2的表達(dá)、抑制Runx2的表達(dá)[4]，也進(jìn)一步支持了上述觀點。Li等[4]指出，酒精作用下PPAR-γ表達(dá)上調(diào)，而與骨生長代謝有關(guān)的降鈣素基因相關(guān)肽卻出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致骨形成降低，非創(chuàng)傷性O(shè)NFH發(fā)生風(fēng)險增加。因此，在探討脂質(zhì)代謝相關(guān)基因?qū)Ψ莿?chuàng)傷性O(shè)NFH的作用時，與成骨相關(guān)基因的表達(dá)情況、BMSC中成骨/脂分化平衡相結(jié)合是一個重要的研究方向。

4 他汀類藥物對非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的作用

他汀類藥物是臨床中常用的降脂藥物，動物實驗和臨床研究均顯示其對于非創(chuàng)傷性O(shè)NFH具有一定保護(hù)作用[33-34]。他汀類藥物通過直接作用于脂肪細(xì)胞和血管，加強血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化性和局部脂質(zhì)轉(zhuǎn)運，進(jìn)而減輕非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的嚴(yán)重程度、降低發(fā)病率[35-37]。他汀類藥物也被證實能抑制內(nèi)皮細(xì)胞中PAI-1 mRNA的表達(dá)，抑制骨髓脂肪中的間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化[25，33]，抑制PPAR-γ的生成，上調(diào)Runx2等的表達(dá)，從而起到預(yù)防非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的作用[34]。但仍要注意的是，不同種類的他汀類藥物對非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的具體作用可能不盡相同[33]。Liu等[38]將非創(chuàng)傷性O(shè)NFH初步描述為一種代謝性疾病，后續(xù)在臨床中可將代謝相關(guān)藥物(如他汀類)對非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的具體作用作為切入點開展研究，以期為治療非創(chuàng)傷性O(shè)NFH提供新的選擇。

5 小 結(jié)

目前，臨床上針對非創(chuàng)傷性O(shè)NFH病理機制的研究和治療策略仍然有限，只能延緩其進(jìn)展而不能阻止其發(fā)病和繼發(fā)性股骨頭塌陷的發(fā)生，從源頭上防治此病尚不可能[36]。本文通過總結(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)與非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的相關(guān)性，闡明了脂質(zhì)代謝對ONFH的影響體現(xiàn)在多方面，后續(xù)研究仍需要更加細(xì)化以更好地為非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的綜合性防治提供新的思路。