何 琪，趙 芳，陳麗剛，曹 麗，李 菲，古衡芳，涂 皎

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563000)

宮腔粘連是由于各種因素造成子宮內(nèi)膜基底層損傷、在宮腔內(nèi)形成不規(guī)則粘連帶而導(dǎo)致的疾病，其會(huì)引起患者月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、不孕等[1-2]。宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesions，TCRA)是在宮腔鏡直視下對(duì)粘連組織進(jìn)行分離，從而恢復(fù)宮腔的正常形態(tài)；但TCRA后宮腔易再次復(fù)發(fā)粘連，其中中重度宮腔粘連患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)21.6%～62.5%，如何降低術(shù)后宮腔再次粘連的發(fā)生率是當(dāng)前臨床面臨的難題[3-4]。羊膜的基底膜中含有豐富的有益于促進(jìn)組織愈合的膠原、整合素、板層體等成分，這些成分存在于上皮細(xì)胞，通過基底膜的附著對(duì)上皮細(xì)胞的移行、增殖和分化產(chǎn)生有益作用，其可用于開腹手術(shù)后盆腔粘連的預(yù)防，作為一個(gè)載體對(duì)被移植組織起到生物腳手架作用[5]。目前，臨床上采用的預(yù)防術(shù)后宮腔再次粘連的方法有宮腔放置節(jié)育環(huán)和宮腔放置羊膜，患者術(shù)后均需口服雌激素以促進(jìn)內(nèi)膜生長，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后再次粘連的發(fā)生率仍較高[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，重組人生長激素可以提高子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率，可用于預(yù)防TCRA后宮腔再次粘連[7]?；诖?，本研究觀察了中重度宮腔粘連患者TCRA后采用羊膜植入聯(lián)合雌激素及重組人生長激素預(yù)防宮腔再次粘連的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年4月至2019年4月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院收治的中重度宮腔粘連患者180例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合中重度宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)年齡20～40 歲；(3)術(shù)前3個(gè)月未使用激素類藥物；(4)無子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等疾?。?5)病程3～36個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、肝、肺、腎嚴(yán)重疾病患者；(2)既往有 TCRA 史；(3)合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、全身性疾病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌異常；(4)嚴(yán)重子宮發(fā)育畸形；(5)術(shù)中發(fā)現(xiàn)子宮穿孔者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組100例。觀察組：年齡22～36(4.2±30.7)歲，流產(chǎn)次數(shù)0～2(1.9±0.6)次，清宮次數(shù)0～1(0.6±0.8)次；其中閉經(jīng)27例，經(jīng)量減少71例，繼發(fā)不孕45例；粘連分級(jí)：中度61例，重度39例。對(duì)照組：年齡21～35(29.5±4.1)歲，流產(chǎn)次數(shù)0～2(1.8±0.4)次，清宮次數(shù)0～1(0.7±0.5)次；其中閉經(jīng)21例，經(jīng)量減少58例，繼發(fā)不孕34例；粘連分級(jí)：中度62例，重度38例。2組患者的年齡、閉經(jīng)、經(jīng)量減少、繼發(fā)不孕、流產(chǎn)次數(shù)、清宮次數(shù)、粘連程度等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 羊膜組織材料的制備選擇擇期剖宮產(chǎn)術(shù)前各項(xiàng)傳染病相關(guān)抗原檢查陰性、羊水清亮、足月妊娠者的羊膜，將剝離出的羊膜用生理鹽水充分沖洗后置于無菌盒內(nèi)，加入含5×105U·L-1青霉素(石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021634)、5 g·L-1甲硝唑(四川科倫藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20041011)的生理鹽水混合液，浸泡4 h，修剪為與宮腔大小合適的羊膜，覆蓋Foley導(dǎo)尿管，用注射器針頭在羊膜上扎5～6個(gè)小孔，備用。

1.3 治療方法2組患者均于月經(jīng)干凈后3～7 d進(jìn)行手術(shù)，術(shù)前陰道擦洗3 d，術(shù)前1 d陰道內(nèi)放置米索前列醇400 μg以軟化宮頸，在靜脈麻醉及B超監(jiān)護(hù)下使用奧林巴斯TCRis宮腔鏡行TCRA，2組患者均于術(shù)中分離至鏡下宮腔形態(tài)基本正常(雙側(cè)宮角及雙側(cè)輸卵管開口可見)，術(shù)后均于宮腔放置新鮮羊膜組織，然后放置宮腔球囊作為支架用于機(jī)械預(yù)防粘連。術(shù)后2組患者均給予 5×105U·L-1青霉素+5 g·L-1甲硝唑靜脈滴注3～5 d。1周后取出宮腔球囊。觀察組患者術(shù)后即開始口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171038)，每日1次，每次1 mg；皮下注射重組人生長激素[安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063010]4.5 U，每日1次；共2周。對(duì)照組患者術(shù)后即開始口服戊酸雌二醇1 mg，每日1次，共治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)子宮內(nèi)膜厚度：治療前及術(shù)后第3個(gè)月經(jīng)周期第10～15天,行超聲檢查觀察子宮內(nèi)膜厚度，取均值。(2)宮腔再粘連情況：術(shù)后3個(gè)月月經(jīng)未恢復(fù)者行宮腔鏡檢查了解宮腔恢復(fù)情況，對(duì)再粘連患者再次行TCRA。(3)術(shù)后月經(jīng)改善情況：記錄2組患者術(shù)后3個(gè)月時(shí)月經(jīng)恢復(fù)情況，月經(jīng)量基本恢復(fù)正常為月經(jīng)恢復(fù)，月經(jīng)由無到有、較術(shù)前增多但仍少于之前正常經(jīng)量的3/4為月經(jīng)改善，月經(jīng)量無明顯變化為月經(jīng)無變化。(4)術(shù)后妊娠情況：術(shù)后隨訪1 a，觀察成功受孕的患者例數(shù)，計(jì)算妊娠率，妊娠率=1 a內(nèi)成功受孕例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.5 宮腔粘連情況評(píng)估術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月，采用美國生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society，AFS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估宮腔粘連情況，包括粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型，根據(jù)各項(xiàng)具體內(nèi)容進(jìn)行量化評(píng)分，每項(xiàng)最高4分,各項(xiàng)得分相加為總分，總分≤4分為輕度粘連，5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連。

1.6 血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平測(cè)定術(shù)前及術(shù)后2周，采集2組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心 10 min，取血清-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平，試劑盒購自美國R&D Systems公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.7 臨床療效評(píng)估術(shù)后1 a進(jìn)行臨床治療效果評(píng)估。(1)治愈：月經(jīng)量恢復(fù)正常，宮腔鏡檢查顯示宮腔形態(tài)正常，兩側(cè)宮角及輸卵管開口可見；(2)顯效：月經(jīng)量較術(shù)前增多，宮腔形態(tài)基本正常，宮腔鏡檢查顯示有一側(cè)或雙側(cè)宮角不可見；(3)無效：月經(jīng)量無改變，宮腔仍呈筒裝狹窄。有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較結(jié)果見表1。2組患者術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均較術(shù)前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜增厚值均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 2組患者術(shù)后宮腔再粘連情況比較術(shù)后3個(gè)月，對(duì)照組患者發(fā)生宮腔再粘連38例(38.0%)，觀察組患者發(fā)生宮腔再粘連18例(18.0%)；觀察組患者術(shù)后宮腔再粘連發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.921，P<0.05)。

2.3 2組患者術(shù)后月經(jīng)改善情況比較術(shù)后3個(gè)月，對(duì)照組患者月經(jīng)改善70例(70.0%)，觀察組患者月經(jīng)改善96例(96.0%)；觀察組患者月經(jīng)改善率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.955,P<0.05)。

2.4 2組患者術(shù)后妊娠情況比較術(shù)后1 a，對(duì)照組患者妊娠12例(12.0%)，觀察組患者妊娠34例(34.0%)；觀察組患者妊娠率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.665,P<0.05)。

2.5 2組患者手術(shù)前后宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分比較結(jié)果見表2。2組患者術(shù)前宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分及總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3個(gè)月，2組患者的宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分及總分與術(shù)前比較均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后3個(gè)月，觀察組患者的宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分及總分均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者手術(shù)前后宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分比較

2.6 2組患者手術(shù)前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平比較結(jié)果見表3。2組患者術(shù)前血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后2周，2組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平較術(shù)前顯著下降，且觀察組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者手術(shù)前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平比較

2.7 2組患者臨床療效比較術(shù)后 1 a，對(duì)照組患者治愈42例，顯效46例，無效12例，有效率為88.0%(88/100)；觀察組患者治愈64例，顯效34例，無效2例，有效率為98.0%(98/100)。觀察組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.680，P<0.05)。

3 討論

宮腔粘連引發(fā)的子宮壁粘連和宮腔變形嚴(yán)重影響患者的生理健康和妊娠結(jié)局。TCRA是在直視下有針對(duì)性地分離或切除宮腔粘連，使患者恢復(fù)正常月經(jīng)周期，提高妊娠率，目前其已成為治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)方法[9]。對(duì)于重度宮腔粘連患者來說，由于手術(shù)創(chuàng)面較大，術(shù)后再粘連的發(fā)生率較高[10]。有研究報(bào)道,TCRA后7～10 d探查宮腔可發(fā)現(xiàn)有新的粘連形成，術(shù)后及早采取措施防治粘連顯得尤為重要[11]。但目前尚無理想的預(yù)防TCRA后宮腔再粘連的方法，臨床通常以雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，或以防粘連材料在創(chuàng)面形成屏障，直至創(chuàng)面形成瘢痕[12]。宮腔粘連治療的最終目的是恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，恢復(fù)正常的子宮內(nèi)膜功能，最終達(dá)到生育目的。中重度宮腔粘連患者TCRA后子宮內(nèi)膜受損嚴(yán)重，纖維細(xì)胞增生活躍，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長速度緩慢[13]；此時(shí)子宮內(nèi)膜還未完全修復(fù)，宮腔仍有可能再次粘連，因此，需要進(jìn)行物理屏障分隔子宮各壁，以避免再次粘連，為雌激素修復(fù)子宮內(nèi)膜提供充足的時(shí)間[14]。宮腔內(nèi)放置節(jié)育器、球囊進(jìn)行支撐適用于輕度宮腔粘連患者，中重度宮腔粘連患者以羊膜移植和雌激素治療為主，術(shù)后使用人羊膜和雌激素治療防止再粘連是目前中重度宮腔粘連臨床常用的治療方案[15-16]。

羊膜是一種非免疫源性物質(zhì),移植不會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)，新鮮的人羊膜可以分泌一些活性生物分子，促進(jìn)組織細(xì)胞的再生修復(fù)，能減輕炎癥反應(yīng)，抗瘢痕形成，促進(jìn)新生血管形成，其在陰道成形術(shù)中的應(yīng)用已得到臨床認(rèn)可[17-18]。雌激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜和間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)子宮內(nèi)膜基底層再生，有效地刺激子宮內(nèi)膜生長，加速子宮內(nèi)膜覆蓋宮腔粘連纖維瘢痕處，從而預(yù)防宮腔分離疤痕處的再次粘連[19]，在宮腔分離術(shù)后使用雌激素防止術(shù)后新的粘連形成已得到很多臨床醫(yī)生的推薦。研究顯示，使用機(jī)械屏障抑制宮腔再粘連的同時(shí)配合使用雌激素類藥物促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，對(duì)于重癥宮腔粘連患者具有良好的治愈率[20]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月時(shí)2組患者的子宮內(nèi)膜均顯著增厚，觀察組患者的內(nèi)膜增厚程度較對(duì)照組更加明顯，說明2種治療方法均有助于子宮內(nèi)膜的恢復(fù)，且觀察組治療效果更好。

研究顯示，生長激素可增強(qiáng)卵巢顆粒細(xì)胞分泌雌激素的功能，使體內(nèi)雌激素濃度增加進(jìn)而刺激子宮內(nèi)膜的發(fā)育[21]。本研究結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后3個(gè)月的宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分及總分與術(shù)前比較均顯著降低，觀察組患者的宮腔粘連范圍、粘連性質(zhì)、月經(jīng)類型AFS評(píng)分及總分均顯著低于對(duì)照組，且觀察組患者術(shù)后3個(gè)月宮腔再粘連發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，術(shù)后3個(gè)月月經(jīng)改善率、術(shù)后 1 a的臨床有效率及妊娠率顯著高于對(duì)照組，提示采用雌激素和生長激素共同治療效果更好，推測(cè)生長激素促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生雌激素，更有利于子宮內(nèi)膜的修復(fù)。IL-6、TNF-α是典型的炎癥因子；TGF-β是一種較強(qiáng)的致纖維化因子，對(duì)各種組織器官纖維化的形成起重要作用；VEGF是促進(jìn)血管生長的典型因子。研究顯示，VEGF和TNF-α在宮腔粘連患者血清中含量增加[22]。本研究結(jié)果顯示，2組患者術(shù)前血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后2周，2組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β及VEGF水平均較術(shù)前顯著降低，且觀察組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平均顯著低于對(duì)照組，提示觀察組患者術(shù)后再粘連發(fā)生率低、臨床有效率及妊娠率高的原因可能與其血清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平降低有關(guān)。

綜上所述，TCRA后使用羊膜植入聯(lián)合雌激素和重組人生長激素治療，能更有效地改善中重度宮腔粘連患者TCRA后再粘連的發(fā)生和月經(jīng)情況，提高其臨床治療有效率和妊娠率，具有更好的臨床治療效果。