陳勝陽(yáng)，張永強(qiáng)，劉 俊，劉國(guó)澤，田建民，岳修勤

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 衛(wèi)輝 453100)

隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，我國(guó)冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary heart disease,CHD)發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)。目前，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)是多支冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建最有效的方法之一[1]。非體外循環(huán)CABG(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)能夠有效避免體外循環(huán)給機(jī)體帶來(lái)的生理干擾與再灌注損傷[2-3]。中老年CHD患者血管彈性偏弱、肺部通氣和換氣功能差，手術(shù)不僅會(huì)破壞胸壁完整性，而且受術(shù)中插管、機(jī)械通氣、體位導(dǎo)致肺部血流分布改變、咳嗽、排痰困難等不良刺激的影響，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷患者肺功能，導(dǎo)致肺部并發(fā)癥的發(fā)生[4]。鹽酸右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有多臟器保護(hù)作用[5]。本研究旨在探討DEX對(duì)OPCABG患者血清白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及克拉拉細(xì)胞蛋白16(Clara cell protein 16,CC16)水平的影響及DEX對(duì)肺的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年8月至2018年9月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院行擇期OPCABG的112例CHD患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～70歲；(2)病變呈多支分布(3～4支)；(3)紐約心臟學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(4)美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急診患者；(2)已知對(duì)α2受體激動(dòng)劑過(guò)敏及竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯者；(3)確診心動(dòng)過(guò)緩或心率<50次·min-1；(4)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及糖尿??；(5)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂及機(jī)體酸堿失衡。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因任何原因?qū)е翺PCABG難以繼續(xù)，需轉(zhuǎn)為體外循環(huán)以完成手術(shù)者；(2)突發(fā)嚴(yán)重急性心肌梗死或心力衰竭者；(3)死亡。采用隨機(jī)數(shù)字表法將112例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組56例。觀察組：男36例，女20例；年齡36～80(58.17±7.06)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～28(23.84±1.79)kg·m-2；合并癥：高血壓54例，高脂血癥46例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)38例，Ⅲ級(jí)18例；ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)35例，Ⅲ級(jí)21例；術(shù)前用藥：β-受體阻滯劑55例，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑41例，鈣離子拮抗劑20例，硝酸酯類藥物54例；術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)42%～65%，平均(50.62±3.71)%；移植血管數(shù)量1～4(3.02±0.50)支，手術(shù)時(shí)間2～5(3.69±0.54)h。對(duì)照組：男39例，女17例；年齡37～78(60.03±6.88)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～29(23.59±1.12)kg·m-2；合并癥：高血壓52例，高脂血癥48例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)17例；ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)33例，Ⅲ級(jí)23例；術(shù)前用藥：β-受體阻滯劑54例，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑43例，鈣離子拮抗劑24例，硝酸酯類藥物51例；術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)44%～62%，平均(50.29±3.34)%；移植血管數(shù)量1～4(2.95±0.64)支；手術(shù)時(shí)間2～5(3.73±0.61)h。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、NYHA心功能分級(jí)、ASA分級(jí)、術(shù)前用藥情況、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)、移植血管數(shù)量及手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法2組患者均采用靜脈麻醉。麻醉誘導(dǎo)前20 min，觀察組患者靜脈滴注DEX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130093)1 μg·kg-1，對(duì)照組患者靜脈滴注等體積的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：舒芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203651)1.0 μg·kg-1、依托咪酯(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022379)0.3 mg·kg-1、羅庫(kù)溴銨(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103495)0.9 mg·kg-1。患者意識(shí)消失，對(duì)指令無(wú)反應(yīng)，自主呼吸停止，則可進(jìn)行氣管插管、機(jī)控通氣，機(jī)械通氣參數(shù)：潮氣量8～10 mL·kg-1，呼吸頻率12次·min-1，吸呼比為12，氧流量設(shè)置2 L·min-1。麻醉維持：采用全憑靜脈麻醉，靜脈滴注異丙酚(德國(guó)Fresenius Kabi 公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證J20170312)4～6 mg·kg-1，間斷靜脈注射舒芬太尼40～60 μg·kg-1和羅庫(kù)溴銨0.1 mg·kg-1。鋸開(kāi)胸骨后，一組手術(shù)醫(yī)師進(jìn)行左側(cè)胸廓內(nèi)動(dòng)脈分離，另一組手術(shù)醫(yī)師同步進(jìn)行大隱靜脈分離備用。給予適當(dāng)劑量的肝素鈉，當(dāng)活化凝血時(shí)間>300 s后即可進(jìn)行血管吻合。第1支移植血管吻合完成后，觀察組患者靜脈滴注DEX 0.2～0.5 μg·kg-1·h-1至手術(shù)結(jié)束，對(duì)照組患者靜脈滴注等體積的生理鹽水至手術(shù)結(jié)束。術(shù)后根據(jù)患者疼痛程度酌情使用嗎啡鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo)(1)記錄患者麻醉誘導(dǎo)前30 min(T0)、氣管插管后即刻(T1)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T2)、術(shù)后12 h(T3)、術(shù)后24 h(T4)、術(shù)后48 h(T5)的平均動(dòng)脈壓(mean arterial blood pressure,MAP)、心率(heart rate,HR)、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)、呼吸指數(shù)(respiratory index,RI)和氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)。(2)肺損傷情況：術(shù)前、術(shù)后48 h采用高分辨率計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(high resolution computerized tomography,HRCT)行胸部掃描，觀察肺損傷情況。(3)血清IL-10、TNF-α及CC16水平：分別于T0、T1、T2、T3、T4、T5時(shí)采集患者外周靜脈血5 mL，加入乙二胺四乙酸抗凝試管，3 000 r·min-1離心 10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清IL-10、TNF-α及CC16水平。(4)記錄2組患者不良反應(yīng)事件及術(shù)后嗎啡使用情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者M(jìn)AP、HR、BIS、RI及OI比較結(jié)果見(jiàn)表1。2組患者T0時(shí)MAP、HR、BIS、RI及OI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者T1、T2、T3、T4、T5時(shí)MAP顯著低于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者T1、T4、T5時(shí)MAP顯著高于T0時(shí)，T2、T3時(shí)MAP顯著低于T0時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T1、T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者M(jìn)AP顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者T1、T2時(shí)HR顯著低于T0時(shí)(P<0.05)，T3、T4、T5與T0時(shí)HR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者T1、T2、T3、T4、T5時(shí)HR顯著高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T1、T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者HR顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者T1、T2、T3、T4時(shí)BIS顯著低于T0時(shí)(P<0.05)，但T5與T0時(shí)BIS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3、T4、T5時(shí)2組患者BIS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者T1、T2、T3、T4、T5時(shí)RI顯著高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者T1、T2、T3、T4時(shí)RI顯著高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者T5與T0時(shí)RI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T1、T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者RI顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者T2、T3、T4、T5時(shí)OI顯著低于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者T2、T3、T4時(shí)OI顯著低于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T1時(shí)2組患者OI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者OI顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、BIS、RI及OI比較

2.2 2組患者各時(shí)間點(diǎn)肺部HRCT圖像表現(xiàn)結(jié)果見(jiàn)圖1。術(shù)前2組患者肺部HRCT圖像未見(jiàn)異常；術(shù)后48 h，觀察組患者肺部HRCT圖像可見(jiàn)輕微“毛玻璃”樣改變，對(duì)照組患者可見(jiàn)較明顯“毛玻璃”樣改變，且伴實(shí)變影。

A1、A2：觀察組患者術(shù)前，未見(jiàn)異常；A3、A4：觀察組患者術(shù)后48 h，雙肺下葉基底段呈輕微“毛玻璃”樣改變；B1、B2：對(duì)照組患者術(shù)前，未見(jiàn)異常；B3、B4：對(duì)照組患者術(shù)后48 h，雙肺下葉基底段有較明顯“毛玻璃”樣改變，且伴實(shí)變影；A1、A3、B1、B3為肺窗，A2、A4、B2、B4為縱隔窗。

2.3 2組患者血清IL-10、TNF-α、CC16水平比較結(jié)果見(jiàn)表2。T0時(shí)2組患者血清IL-10、TNF-α、CC16水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T0～T5，2組患者血清IL-10水平整體呈升高趨勢(shì)(F=36.759、5.725，P<0.05)，T3、T4、T5時(shí)觀察組患者血清IL-10水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T1、T2時(shí)2組患者血清IL-10水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者T4時(shí)血清TNF-α水平顯著高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者T0、T1、T2、T3、T5時(shí)血清TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者T3、T4、T5時(shí)血清TNF-α水平顯著高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者T0、T1、T2時(shí)血清TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T0、T1時(shí)2組患者血清TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2、T3、T4、T5時(shí)，觀察組患者血清TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者T3時(shí)血清CC16水平顯著高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者T0、T1、T2、T4、T5時(shí)血清CC16水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T3、T4、T5時(shí)觀察組患者血清CC16水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T0、T1、T2時(shí)2組患者血清CC16水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清IL-10、TNF-α、CC16水平比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)事件與術(shù)后嗎啡使用情況2組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)事件。對(duì)照組患者術(shù)后給予嗎啡(劑量<5 mg)鎮(zhèn)痛11例，嗎啡使用率為19.6%(11/56)；觀察組患者術(shù)后均未給予嗎啡鎮(zhèn)痛，嗎啡使用率為0.0%(0/56)；觀察組患者術(shù)后嗎啡使用率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 12.198，P<0.05)。

3 討論

OPCABG已廣泛應(yīng)用于CHD的治療，但有文獻(xiàn)顯示，OPCABG術(shù)后肺臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%，且老年患者居多[6-8]。老年CHD患者常伴有全身器官功能減退，對(duì)手術(shù)及麻醉的耐受力降低。DEX為一種強(qiáng)效高選擇性α2受體激動(dòng)劑，其獨(dú)特的藥理學(xué)特性使其可在不影響呼吸的情況下為手術(shù)患者提供“清醒鎮(zhèn)靜”及鎮(zhèn)痛作用，故被視為理想的麻醉輔助性藥物之一[9]。近年來(lái)研究表明，DEX具有器官保護(hù)作用，DEX的肺保護(hù)機(jī)制可能與其能降低炎癥反應(yīng)[10]、抗氧化應(yīng)激[11]、抑制細(xì)胞凋亡[12]、減輕肺水腫[13]、抑制中性粒細(xì)胞聚集[14]和巨噬細(xì)胞激活[15]等有關(guān)。

CHD患者的心功能普遍較差，存在一定程度的心肌缺血，麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中的喉鏡置入、插管、氣腹建立等操作可刺激并產(chǎn)生較強(qiáng)的心血管反應(yīng)，表現(xiàn)為HR加快、血壓升高，心血管意外風(fēng)險(xiǎn)升高等。本研究結(jié)果顯示，T1、T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者M(jìn)AP、HR、RI顯著低于對(duì)照組，T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者OI顯著高于對(duì)照組；提示OPCABG術(shù)中應(yīng)用DEX有利于維持患者呼吸及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

肺內(nèi)組織促炎與抗炎介質(zhì)失調(diào)是導(dǎo)致急性肺損傷的重要影響因素。IL-10作為一種重要的內(nèi)源性“抗炎因子”，IL-10水平降低與肺組織損傷及炎癥的發(fā)生密切相關(guān)。WIEDERMANN等[16]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘及囊性纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病患者支氣管肺泡灌洗液中IL-10水平顯著低于健康人群，且IL-10水平越低，患者預(yù)后越差。GUDMUNDSSON等[17]研究顯示，誘導(dǎo)已剔除IL-10基因的小鼠形成過(guò)敏性肺炎后會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肉芽腫炎癥反應(yīng)。陳璐等[18]研究顯示，IL-10對(duì)單核巨噬細(xì)胞中核因子-κB的活化具有抑制作用，并可減少TNF-α、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)與釋放。TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放內(nèi)皮素-1，從而導(dǎo)致內(nèi)皮受損[19]；還可以增強(qiáng)血管通透性，增加黏附因子的表達(dá)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集并增強(qiáng)其吞噬能力與脫顆粒作用，同時(shí)可激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加多種蛋白酶的釋放并參與細(xì)胞外纖維和基質(zhì)的分解，從而進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮細(xì)胞[20]。血管內(nèi)皮受損，通透性增加可導(dǎo)致肺水腫、肺換氣功能下降，增加肺部感染概率。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可增加肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞、IL-6水平，減少肺表面活性蛋白A，而在呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷小鼠模型中加入TNF-α拮抗劑可減輕肺部血管內(nèi)皮損傷，緩解肺水腫[21]。本研究結(jié)果顯示，T3、T4、T5時(shí)觀察組患者血清IL-10水平顯著高于對(duì)照組，T2、T3、T4、T5時(shí)觀察組患者血清TNF-α水平顯著低于對(duì)照組；術(shù)后48 h，觀察組患者肺部HRCT圖像可見(jiàn)輕微“毛玻璃”樣改變，對(duì)照組患者可見(jiàn)較明顯“毛玻璃”樣改變，且伴實(shí)變影；提示DEX有利于提高機(jī)體的抗炎能力，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷。

CC16是由細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管黏膜的無(wú)纖毛柱狀上皮細(xì)胞Clara分泌產(chǎn)生的一種主要表達(dá)于肺組織的特異性蛋白，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等多種生物學(xué)活性[22]。肺泡毛細(xì)血管屏障的完整性是維持CC16平衡的重要保障，肺損傷導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障破壞，大量CC16進(jìn)入血液，致使血清CC16水平升高，目前普遍認(rèn)為CC16是急性肺損傷診斷及其損傷程度評(píng)估的新型標(biāo)志物[23]。本研究結(jié)果顯示，T3、T4、T5時(shí)，觀察組患者血清CC16水平顯著低于對(duì)照組，且觀察組患者血清CC16水平相對(duì)平穩(wěn)，提示OPCABG術(shù)中應(yīng)用DEX可以減輕肺損傷。另外，2組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)事件，觀察組患者術(shù)后嗎啡使用率顯著低于對(duì)照組，提示DEX并未增加患者不良反應(yīng)，且具有一定的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，避免加用嗎啡鎮(zhèn)痛，更有利于患者術(shù)后的恢復(fù)。

綜上所述，OPCABG術(shù)中應(yīng)用DEX有助于維持患者呼吸及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，提高機(jī)體抗炎能力，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷。