熊澤輝，陳曉露

（1.江漢大學醫(yī)學院，湖北武漢 430056；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢 430022）

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一種纖維炎性疾病，表現(xiàn)為頭顱或脊髓硬腦膜局部或彌漫性增厚。依據(jù)病因可分為特發(fā)性或繼發(fā)性HCP，感染和自身免疫性疾病是最常見的繼發(fā)性HCP病因［1］，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、視力喪失、復視、聽力喪失、意識障礙、感覺障礙、肌力喪失、共濟失調(diào)等［2］，容易漏診和誤診。近年來國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)一部分HCP患者血清中髓過氧化物酶中性粒細胞胞質(zhì)抗體（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）陽性，被診斷為MPO-ANCA相關性HCP，這類患者具有相對獨特的臨床特點?，F(xiàn)報告以視力損害為主要表現(xiàn)的MPO-ANCA陽性相關性肥厚性硬腦膜炎伴肺動脈廣泛血栓形成1例并結(jié)合相關文獻分析討論。

1 病例資料

患者，男性，64歲，因“視力下降，伴頭痛1年余”于2020年11月21日到武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療?；颊咴V去年9月份出現(xiàn)牙痛，4天后出現(xiàn)右眼視力下降，伴眼球脹痛，隨后出現(xiàn)頭痛，頭痛位于前額部，呈脹痛，持續(xù)性，自行口服止痛藥（具體不詳）及激素藥物（具體不詳）后癥狀稍緩解，視力下降仍進行性加重，于2020年10月就診于該院眼科，視力檢查：左眼0.15，右眼指數(shù)/10 cm眼前，診斷為左眼白內(nèi)障，住院行左眼白內(nèi)障手術。出院后患者左眼視力好轉(zhuǎn)，右眼視力漸進性下降，伴眼球脹痛及頭痛，遂于該院門診就診，完善顱腦磁共振平掃+增強示：雙側(cè)額顳部腦膜增厚強化，海綿竇、眶尖、咽旁間隙（右側(cè)為著）及右側(cè)巖上/下竇條片強化影，所及雙側(cè)視神經(jīng)纖細（右側(cè)為著）；雙側(cè)下鼻甲肥大并不均勻強化，右側(cè)上頜竇、篩竇及蝶竇附壁軟組織密度并明顯強化，以“視神經(jīng)萎縮”收入神經(jīng)內(nèi)科。

既往史：2019年9月份左側(cè)牙痛，于當?shù)蒯t(yī)院行拔牙手術；2019年11月份患者出現(xiàn)聽力下降，未行特殊診治；2020年8月因“嘴角歪斜”在新洲人民醫(yī)院就診，診斷為“周圍性面癱”，給予相應治療（具體不詳）后好轉(zhuǎn)；2020年10月左眼白內(nèi)障手術史。

入院查體：T：36.5℃，P：80次/min，R：20次/min，BP：125/80 mmHg。一般內(nèi)科查體：心胸肺腹查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語清晰，視物模糊，余顱神經(jīng)（-），肌力、肌張力正常，共濟運動未見異常，感覺系統(tǒng)檢查正常，病理征（-），腦膜刺激征（-）。

輔助檢查：血常規(guī)、糞便常規(guī)、尿液分析，肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)，ENA全套，乙丙艾梅九項均未見異常；凝血功能：D-二聚體7.09 mg/L FEU（<0.5），F(xiàn)IB 5.23 g/L（2.0～4.0）；腫瘤標志物：糖類抗原CA125 85.1 U/mL（<35.0），鐵蛋白713.3μg/L（21.8～275）；紅細胞沉降率33 mm/h（<15）；抗MPO抗體137.3 CU（<20.0），抗蛋白酶3抗體22.7 CU（<20.0）。腦脊液檢查：壓力：120 mmHg；腦脊液常規(guī)：細胞總數(shù)107×106/L（<8×106/L），白細胞總數(shù)7×106/L（<8×106/L）；腦脊液生化：腦脊液蛋白：0.51 g/L（0.15～0.45）。

影像學資料：2020年11月24日肺縱膈三維CT平掃+增強及2020年12月1日肺動脈CTA示：雙側(cè)肺動脈廣泛血栓形成；肺動脈多發(fā)栓塞（見圖1）。2020年12月2日雙下肢彩超：右側(cè)腓靜脈其中一支、雙小腿部分肌間靜脈血栓形成。2020年10月13日顱腦磁共振平掃+增強示：雙側(cè)額顳部腦膜增厚強化，海綿竇、眶尖、咽旁間隙（右側(cè)為著）及右側(cè)巖上/下竇條片強化影，所及雙側(cè)視神經(jīng)纖細（右側(cè)為著）；雙側(cè)下鼻甲肥大并不均勻強化，右側(cè)上頜竇、篩竇及蝶竇附壁軟組織密度并明顯強化，2020年11月23日復查磁共振（圖2，圖3和圖4）見：①雙側(cè)額顳部腦膜增厚強化，海綿竇、眶尖、咽旁間隙（右側(cè)為著），及右側(cè)巖上/下竇條片狀強化影，所及雙側(cè)視神經(jīng)局部顯示較纖細（右側(cè)為著）；對比前片顱底腦膜增厚局部稍明顯/疑稍顯厚（兩次掃描層厚略不同），余較前相仿；②雙側(cè)下鼻甲肥大并不均勻強化，右側(cè)上頜竇、篩竇及蝶竇附壁軟組織影并明顯強化，局部較前稍顯加重。

圖1 肺部CT掃描及肺動脈CTAFig.1 CT Scan of the lungs and pulmonary CTA

圖2 磁共振T1序列Fig.2 T1 sequence of magnetic resonance

圖3 磁共振T2-FLAIR序列Fig.3 T2-FLAIR sequence of magnetic resonance

圖4 磁共振T1強化序列Fig.4 T1 weighted sequence of magnetic resonance

診斷：①MPO-ANCA陽性相關性肥厚性硬腦膜炎；②右側(cè)視神經(jīng)萎縮；③肺栓塞；④雙下肢靜脈血栓形成；⑤慢性鼻竇炎。

治療：甲潑尼龍琥珀酸鈉針80 mg靜脈滴注8 d，環(huán)磷酰胺0.4 g 1次，依諾肝素鈉4 000 AxaIU/次，q12h，口服塞來昔布膠囊0.2 g/次，bid，必要時肌肉注射鹽酸曲馬多注射液（不超過2次/d），在院期間患者訴頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服激素（強的松龍片，60 mg/d，每周后減5 mg至10 mg維持）、抗凝藥（達比加群酯膠囊，110 mg/次，bid）治療，囑患者2周后隨診風濕免疫科，評估“環(huán)磷酰胺針”的應用，根據(jù)患者情況調(diào)整治療方案。2020年12月14日患者隨診該院風濕免疫科，頭痛較前好轉(zhuǎn)，復查抗MPO抗體31.9 CU（<20.0），調(diào)整治療方案為口服潑尼松片，50 mg，qd，嗎替麥考酚酯，0.5 g，bid。院外隨訪患者訴頭痛好轉(zhuǎn)。

2 討論

肥厚性硬腦膜炎（HCP）是一種神經(jīng)系統(tǒng)少見的疾病，引起局限性或彌漫性硬腦膜增厚，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性。臨床上的診斷更多地參考影像學，顱腦磁共振增強掃描具有重要的意義，可見腦膜彌漫性強化、也可見典型的大腦鐮和小腦幕同時強化，冠狀位形似奔馳車標的“奔馳征”。肥厚性腦膜炎（HCP）與各種炎性、感染性和惡性疾病有關，風濕性關節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、血管炎、IgG4相關的疾病、梅毒、結(jié)核病、細菌和真菌感染、癌癥和特發(fā)性疾病有關。近年來國內(nèi)外多個病例報告顯示，部分特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎患者抗過氧化物酶抗體（MPO-ANCA）陽性，Yokoseki等［1］回顧35例特發(fā)性或免疫相關性HCP患者，發(fā)現(xiàn)其中17例（48.6%）MPO-ANCA陽性。劉欣欣等［3］回 顧了11年 來55例HCP患者 的 資 料，48例 行ANCA檢測，MPO-ANCA陽性患者僅 有5例，占10.4%，較國外文獻報道結(jié)果偏低。MPO抗體陽性的相關血管炎類型，常累及的器官系統(tǒng)包括皮膚、腎臟、肺、耳鼻喉和神經(jīng)系統(tǒng)，有學者將其總結(jié)為“SKLEN”［4］。國內(nèi)外研究［2-3，5］發(fā)現(xiàn)MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎可累及多支顱神經(jīng)。Xiao等［2］回顧性分析了48例HCP患者，發(fā)現(xiàn)患者中4例合并MPO-ANCA血管炎，部分患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷；可能的原因是小血管炎引起的中耳肉芽腫或積液可擴散到硬腦膜，導致繼發(fā)性HCP。除廣泛累及硬腦膜外，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)該病常伴有鼻竇炎，與此病例相符［1，3］。Yokoseki等［1］分析17例MPO-ANCA相關性HCP，其中5例存在鼻竇炎，11例存在中耳炎、乳突炎；劉欣欣等［3］回顧性報告55例患者，其中發(fā)生鼻部癥狀4例。本病例患者以視神經(jīng)、面神經(jīng)等多顱神經(jīng)損害起病，隨后出現(xiàn)明顯頭痛感，因此對于頭痛伴有多顱神經(jīng)缺損的患者應接受MRI增強檢查，排除HCP，此外臨床上中耳及鼻竇病變很少被臨床醫(yī)生關注，若在臨床中發(fā)現(xiàn)頭痛、腦神經(jīng)受累，同時伴鼻竇炎、中耳炎患者，需考慮MPO-ANCA相關性HCP可能。

在ANCA相關性血管炎中，特別是髓過氧化物酶（MPO）特異性ANCA陽性病例，臨床研究主要集中在腎損害方面［6］，但有研究顯示肺部病變與腎臟病變可同時出現(xiàn)［7］。此外，有體外和體內(nèi)研究證據(jù)表明，ANCA可能在肺血管炎中發(fā)揮致病作用［8］，但其發(fā)病機制尚未確定。本病例患者肺動脈可見廣泛血栓形成，同時患者雙下肢有深靜脈血栓，MPO-ANCA相關性血管炎是否通過影響凝血系統(tǒng)（蛋白S、蛋白C等）從而導致肺動脈血栓或下肢深靜脈血栓等血栓性疾病，尚需進一步的臨床病例觀察及研究。

關于血管炎的治療，Bi等［9］發(fā)現(xiàn)首次發(fā)病后激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療比單用激素沖擊能降低復發(fā)風險，而且單用激素治療后出現(xiàn)復發(fā)再聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺仍比單用激素治療復發(fā)風險更低。此外有研究發(fā)現(xiàn)對于激素和免疫抑制劑反應差的病例，利妥昔單抗可能有一定療效［10］。

近年來，隨著對MPO-ANCA陽性相關性肥厚性硬腦膜炎的認識不斷深入，其診斷和治療水平不斷提高，但仍有相當一部分MPO-ANCA陽性相關性肥厚性硬腦膜炎患者病情危重，進展迅速，預后差。對于慢性或者亞急性頭痛的患者，且伴有多顱神經(jīng)損傷及鼻竇炎的患者須行顱腦磁共振增強檢查，明確是否存在肥厚性硬腦膜炎，必要時須完善相關免疫指標的檢查，進一步明確病因。此外MPO-ANCA陽性相關性肥厚性硬腦膜炎的患者須定期隨診神經(jīng)內(nèi)科和風濕免疫科，評估患者的治療效果，調(diào)整治療方案。