張若凡，湯卓慧，周姝妮，于美玲，2，盧圣鋒，2

1.南京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學針藥結合教育部重點實驗室，江蘇 南京 210023

完善臨床試驗注冊制度是提高針灸臨床研究質量和報告質量的重要途徑[1]，世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（international clinical trial registration platform，ICTRP）是該項制度的強大支持和推動者。目前，ICTRP 包含16 個一級注冊機構，均有針灸相關臨床試驗注冊[2]，其中美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（http://clinicaltrials.gov/）國際認可度較高，該平臺注冊的針灸臨床試驗約占ICTRP 中的80%[3]，在針灸臨床試驗注冊中占主導地位，對推動全球針灸臨床學術發(fā)展具有重要作用。2008 年，有研究者從研究規(guī)模大小、試驗設計嚴謹性、立題新穎性、研究實用性等角度對美國為主導的針灸臨床試驗特征進行總結，為針灸臨床研究提供了較好參照和借鑒[4]。隨著針灸國際化步伐不斷加快，各國針灸相關研究也在不斷深入和拓展。為更好地了解針灸臨床試驗的動向和特點，本研究對2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中針灸相關注冊試驗特點進行分析，以期為我國針灸臨床研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機全面檢索美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（http:// clinicaltrials.gov/）已注冊的針灸臨床試驗。分別以acupuncture、electroacupuncture、acupoint、needling為檢索詞，限制注冊時間為2008 年1 月1 日－2019年12 月31 日，臨床試驗研究類型、研究結果選擇“All Studies”，招募情況、項目地區(qū)不限。

1.2 納入與排除標準

由3 名研究者閱讀網(wǎng)頁信息、獨立篩選試驗，如有異議，與本課題負責人協(xié)商解決。納入標準：①針灸相關臨床試驗；②招募情況、疾病類型、所屬地區(qū)等均不限。排除標準：①試驗組或對照組不涉及針刺療法；②重復試驗。

1.3 資料提取與分析

提取資料包括項目注冊時間、狀態(tài)與類型、來源地區(qū)、機構、研究目的、研究疾病、招募人數(shù)和試驗設計等。將數(shù)據(jù)導入Excel2016，建立資料提取表，其中研究機構納入第一責任單位（即注冊單位），疾病名稱參照《內科學》[5]，疾病系統(tǒng)分類參照《現(xiàn)代針灸病譜》[6]，研究類型參照《流行病學》[7]，規(guī)范數(shù)據(jù)并進行描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

剔除重復試驗及1 項僅涉及迷走神經(jīng)電刺激、2 項僅涉及干針療法試驗，最終納入738 項研究。

2.2 項目基本信息特征

2.2.1 針灸臨床注冊變化趨勢和來源國家分布

注冊針灸臨床試驗總體呈逐年增加趨勢。從2008年的35 項上升至2019 年的91 項，3 個峰值分別出現(xiàn)于2011、2015、2019 年，詳見圖1。738 項針灸試驗共涉及全球36 個國家，遍布六大洲。中國（含港澳臺）和美國分別以267、210 項居前2 位，其次為韓國（51 項）、巴西（34 項）、德國（31 項）、以色列（24項）。2014 年后中國針灸注冊試驗超過美國并持續(xù)快速增長，每年維持在30 項以上。

圖1 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗年度分布

2.2.2 針灸臨床注冊所屬研究機構分布

納入項目中有7 項無明確機構歸屬，其中3 項注冊單位為個人，歸為個人組；4 項注冊單位為疾病治療方案協(xié)作組，歸為協(xié)作組。其余試驗共涉及358 所研究機構，主要為高等院校和醫(yī)院，詳見圖2、表1、表2。其中，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院注冊項目最多（22 項），其次為中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、臺灣長庚紀念醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學。

圖2 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗注冊機構分布

表1 高等院校注冊量最多的國內外前3 所研究機構及其主要研究疾病

表2 醫(yī)院注冊量最多的國內外前3 所研究機構及其主要研究疾病

2.2.3 項目類型及狀態(tài)

納入項目主要為兩類：一類是以研究者主動給予試驗組干預措施為特征的試驗性研究，共711 項；另一類以評價觀察到的暴露與疾病聯(lián)系為特征的觀察性研究[7]，共27 項。在項目狀態(tài)統(tǒng)計中，已完成項目330 項（44.7%），在研項目231 項（31.3%），被迫終止項目39 項（5.3%），138 項（18.7%）狀態(tài)不明確。

2.3 項目內容信息特征

2.3.1 研究目的

據(jù)項目申請者提供“研究目的”分類，包括治療538 項，支持性護理78 項，預防40 項，基礎原理研究25 項，衛(wèi)生服務研究7 項，診斷4 項，調查2 項，未知44 項。參照文獻[8]進一步歸納為有效性研究572項，優(yōu)效性研究104 項，安全性研究70 項，基礎理論研究55 項，衛(wèi)生經(jīng)濟學11 項。

2.3.2 疾病譜

納入試驗共涉及124 類病癥、16 個病癥系統(tǒng)。肌肉骨骼系統(tǒng)和結締組織系統(tǒng)、損傷中毒和外因的某些其他后果、腫瘤、精神行為障礙研究較多，見表3。注冊試驗研究最多的病癥為頸肩腰背痛、術后綜合征、腫瘤放化療后不良反應，值得注意的是，這3 類病癥研究皆為美國注冊最多，2008－2019 年間均有注冊，見表4、圖3。膝關節(jié)骨性關節(jié)炎、不孕癥、手術檢查前/中的不適注冊量近5 年呈增長趨勢。

圖3 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗 涉及前3 種病癥時間分布

表3 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中注冊針灸臨床試驗 涉及病癥系統(tǒng)分類

表4 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗涉及的前15 種病癥

2.3.3 研究設計特點

項目平均招募志愿者107 例，7 項研究規(guī)模超過1 000 例，其中6 項來自中國。711 項試驗性研究中，以針灸為主要介入手段的項目635 項。

2.3.3.1 盲法與研究設計方法

注冊針灸試驗中，618 項使用隨機分配方法，632項采用對照設計，共涉及8 種臨床試驗設計模式，詳見表5。共478 項研究使用盲法（單盲210 項、雙盲147 項、三盲93 項、四盲28 項），260 項未使用。雙盲試驗設計研究最多的疾病為術后綜合征、頸肩腰背痛、睡眠障礙；三盲設計研究最多的病癥為手術或檢查前/中的不適、頸肩腰背痛、術后綜合征；四盲設計研究最多的疾病為術后綜合征、頸肩腰背痛、不孕癥。電針為刺激方式的項目中盲法涉及項目數(shù)最多；在每種針刺方式使用盲法數(shù)與本類刺激方式總量比較中，激光針灸占比最高。

表5 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫針灸臨床試驗設計模式

2.3.3.2 對照組設計

對照組設計類型[9]共涉及5 類，詳見圖4。安慰劑對照中218 項使用假針刺設計。具體操作的假針刺處理中，56 項設計針刺位置改變、刺入假穴位，31項設計針刺位置不變（與試驗組一致），見表6。此外，還存在不同刺激量、刺激部位、刺激時間及頻率比較，如電針儀、激光儀等未輸出（33 項）、耳穴未埋籽（4項）、穴位注射劑更換（2 項）等對照措施。

圖4 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗 對照組設計類型分布

表6 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗 主要假針刺處理方式

2.3.3.3 針刺方式

研究項目涉及24 種針刺療法，手針、電針、耳針（耳穴埋籽、耳磁針、美國戰(zhàn)地耳針）、激光針灸使用率較高，詳見表7。

表7 2008－2019 年美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊針灸臨床試驗使用最多的前10 種針刺方式及項目情況

3 討論與分析

3.1 注冊針灸臨床試驗基本信息特征

2008－2019 年，美國臨床數(shù)據(jù)庫中針灸臨床試驗注冊數(shù)量雖有起伏但整體呈上升趨勢，注冊試驗開展地區(qū)分布廣泛，涉及全球36 個國家，遍布六大洲，其中亞洲358 項、北美洲225 項、歐洲107 項、南美洲36 項、非洲8 項、大洋洲1 項、未知3 項，提示針灸已被越來越多的國家所接受，研究國際化程度已初具規(guī)模。亞洲注冊試驗研究主要集中在頸肩腰背痛、腦血管病、術后綜合征等疾病，北美洲為頸肩腰背痛、腫瘤放化療后不良反應、術后綜合征，歐洲為術后綜合征、手術檢查前/中的不適、腫瘤放化療后不良反應。從各國注冊疾病種類來看，中國注冊最多為腦血管病及其并發(fā)癥、術后綜合征、膝關節(jié)骨性關節(jié)炎；美國為頸肩腰背痛、腫瘤放化療后不良反應、術后綜合征，這與高被引學術論文涉及疾病一致[10-11]。根據(jù)各國實際情況實施有側重的發(fā)展模式，體現(xiàn)出針灸國際化過程中必不可少的本土化歷程。

從注冊機構來看，開展針灸臨床研究的機構主要為高等院校、醫(yī)院和研究所，提示社會服務機構是針灸研究的主體。中國（含港澳臺29 項）和美國高等院校注冊最多，分別為88、84 項。醫(yī)院注冊量僅次于高等院校，其中近一半項目源于高校附屬醫(yī)院。中國高校附屬醫(yī)院注冊量最多（共81 項，港澳臺附屬醫(yī)院7 項）；美國附屬醫(yī)院僅注冊2 項，研究所注冊64 項；此外，美國共有4 家軍事機構參與注冊，涉及項目7 項。同時，Hamilton Health Sciences 公司、Kaiser Permanente 集團等社會組織的參與，提示針灸的認可度不斷加強。從研究規(guī)模來看，7 項試驗受試者招募超過1 000 例，針灸臨床研究規(guī)模正不斷擴大，其中6 項來自中國，西京醫(yī)院注冊的“針刺配合強的松治療面神經(jīng)炎”項目樣本量高達1 800 例。此外，機構間合作也在不斷增加，如針刺對多囊卵巢綜合征無排卵婦女活產的影響試驗[12]涉及國內外30 個參與單位，提示針灸研究多單位多團隊協(xié)作已成趨勢，也是高水平論文的保障之一。對項目狀態(tài)分析中發(fā)現(xiàn)，已完成項目330 項，但僅29 項試驗提交結果。不及時提交結果數(shù)據(jù)，無法評估和了解項目真實完成情況，不利于促進研究成果的共享。

3.2 注冊針灸臨床試驗內容信息特征

疾病譜分析結果顯示，介導各類疼痛的治療是注冊針灸臨床研究熱點，以疼痛性疾病為主的肌肉骨骼系統(tǒng)研究量遠高于其他病癥系統(tǒng)，術后綜合征中則對術后疼痛狀態(tài)的研究最多，也有以疼痛為載體進行治療方案和手法對比研究。

研究最多的為疼痛類疾病，與美國針灸門診疾病譜一致[13]。隨著美國阿片類藥物危機的出現(xiàn)[14]及為解決危機尋找替代性藥物和療法的H.R.6 法案簽署，疼痛為熱點的研究趨勢還將繼續(xù)維持。同時，針灸介入非疼痛類病癥的研究也得到重視，相應注冊項目已達453 項，其中不孕癥研究量3 年來穩(wěn)步上升并于2019 年達峰值，為泌尿生殖系統(tǒng)研究最多病種；便秘成為消化系統(tǒng)的主要病種；肥胖癥作為新增病癥研究逐漸增多。此外，19 項研究以預防保健為研究目的，涉及對產后體質量滯留和改善皮膚老化狀況的有效性和安全性研究。進一步將納入試驗涉及病癥與《現(xiàn)代針灸病譜》[6]中的疾病比較，新增23 類病癥條目，包括灼口綜合征、創(chuàng)傷性應激障礙、ICU 后遺癥、傳染性單核細胞增多癥等；術后綜合征的范圍也有所豐富，包括術后認知障礙、術后腸梗阻、術后炎癥、術后精神錯亂、術后消化功能障礙及造血干細胞移植后癥狀。提示針灸鎮(zhèn)痛效應已被國際認可，并在此基礎上不斷應用于新的病癥，持續(xù)拓展疾病譜范疇。

從研究目的來看，注冊針灸試驗以有效性研究為主，其次為優(yōu)效性、安全性研究。優(yōu)效性研究在2015年注冊最多并呈增長態(tài)勢，其中28 項為針刺手法比較。納入試驗涉及經(jīng)絡研究較少，集中在2018－2019年，其中6 項通過近紅外光譜法和激光多普勒來評估心經(jīng)和肺經(jīng)的經(jīng)絡代謝特征，為2018 年國家重點研發(fā)計劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究專項，可見國家重大項目對國內針灸臨床試驗有極大推動作用。此外，許多項目在評價有效性的同時，探討針刺作用的原理與起效機制；或就其安全性、成本效益展開研究，以期制定、完善臨床診療方案和探索新的診療模式。如杜伊斯堡埃森大學團隊提出對乳腺癌患者全日托診所設想：開展綜合性治療包括身心療法、經(jīng)典自然療法（如水療、營養(yǎng)療法、運動療法等）和針灸，以改善乳腺癌患者放化療后狀態(tài)[15]。在明確針灸有效性基礎上，注冊臨床試驗逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規(guī)律等方面延伸，以促進針灸醫(yī)學可持續(xù)發(fā)展。

注冊針灸臨床試驗研究設計多樣，以對照研究為主（632 項），雖然隨機對照研究一直作為評價干預措施與療效的金標準，但也存在樣本量較小、研究對象代表性不足、研究環(huán)境過于理想化等固有局限[16]，因此，基于真實世界證據(jù)的研究近年來獲得廣泛關注[17]，正逐漸被引入針灸相關研究，如2019 年注冊的“建立針灸對中風康復臨床預測模型”和2011 年注冊的“針灸疼痛控制研究”。隨著2018 年美國食品藥品管理局《真實世界證據(jù)方案框架》的發(fā)布，真實世界研究將不斷增多。從盲法使用人群來看，對受試者、研究者進行的單、雙盲法占主要部分（357 項，74.7%）。因療法的特殊性，對針灸師和了解針刺感覺的受試者施盲較困難，故增加數(shù)據(jù)收集者、結局評價者和統(tǒng)計分析者的盲法，使用三盲法、四盲法，減少主觀因素和結局測量的偏倚。從注冊國家來看，三盲、四盲研究注冊量前3 位的國家為中國、美國、德國，可見在針灸臨床研究中使用對照、盲法已基本形成主流。

納入項目以針刺療法研究為主，艾灸療法較少。從針刺類型來看，手針注冊量排名第一，中國應用最多。耳針注冊最多的國家是美國，并被定義為“戰(zhàn)地耳針”，與耳甲區(qū)為體表迷走神經(jīng)分布區(qū)密不可分[18]。穴位注射相關項目較少，其中5 項蜂針試驗皆來自韓國。此外，運動針灸4 項試驗均來自韓國，治療病癥皆為頸肩腰背痛。對照組設計中安慰劑對照和標準對照最多，有效性研究多使用安慰劑措施進行對照，最優(yōu)效應的研究多采用標準對照。注冊研究多考慮機體狀態(tài)、治療方案、心理因素和醫(yī)者診療經(jīng)驗對針刺效應的影響，尤其是心理因素，常采用假針刺進行對照。使用假針刺最多的國家為中國、美國、巴西、韓國、德國。關于假針刺操作方式，改變針刺位置，刺激假穴位項目最多。假穴位選取存在2 種情況：一是中醫(yī)學理論中與疾病治療無關或關系較小的穴位；二是在治療穴位附近旁開，或避開穴位點選取針刺部位。提示針刺仍是世界范圍內接受度最高的針灸療法，明確有效性仍是當前研究主體，但在排除其非心理安慰效應的基礎上，尋找其效應影響因素，提升其臨床效應也是當下需要關注的研究方向。

4 小結

綜上，美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中針灸試驗的注冊量整體呈逐年增長趨勢，歸屬地區(qū)雖集中于中國、美國，但涉及國家分布廣泛；不同國家、地區(qū)的注冊試驗疾病譜各有側重；高等院校及其附屬醫(yī)院是研究主力；研究規(guī)模較大，但結果提交率低；針灸疾病譜有所擴大，疼痛仍是主要研究對象，并不斷拓展新病種，對于疑難雜癥方面研究增多；研究目的以明確針灸有效性為基礎，逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規(guī)律等延伸。試驗設計以對照研究為主，盲法使用率高，綜合考慮環(huán)境、醫(yī)者水平、假針刺的設置對療效的影響。與2008 年數(shù)據(jù)庫針灸注冊試驗特征[4]比較，設計嚴謹、立題新穎、實用性強等研究特點延續(xù)至今，研究規(guī)模普遍擴大，研究目的從安全性轉為有效性評估，研究內容不斷深入，數(shù)據(jù)庫中針灸試驗涉及國家之廣、病癥和針刺方式之多，均可體現(xiàn)出近10 年針灸國際化及在海外本土化的發(fā)展軌跡。高質量臨床注冊是實施高水平臨床研究所必需，國內研究需進一步摸索符合針灸臨床特點的研究范式，實現(xiàn)從有效性研究向優(yōu)效性研究轉化。

本研究尚存在一定局限性，雖然美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫平臺具有針灸臨床研究風向標作用，但隨著各國對臨床研究的重視程度不斷增加，如中國中醫(yī)科學院聯(lián)合中國針灸學會、世界針灸聯(lián)合會已單獨建立針灸臨床注冊中心（二級注冊機構），基于ICTRP 和開展針灸研究較多國家注冊平臺的整體分析將更能體現(xiàn)針灸臨床試驗研究全貌。同時，將已發(fā)表的臨床研究與其注冊方案，或中國臨床試驗注冊中心和其他英語國家臨床研究注冊中心數(shù)據(jù)進行比較分析，都將從不同角度剖析注冊針灸臨床研究特點，更能說明針灸臨床試驗注冊在臨床研究的地位。