周萬航 李嫣斐 許日聰 萬啟軍

1.中國醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 遼寧省口腔疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 沈陽 110000；2.中山大學(xué)光華口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院修復(fù)科 廣東省口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州 510055；3.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院 深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科 深圳 518000

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和/或功能障礙，是世界范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一，全球患病率高達(dá)8%~16%，并且還在逐年升高，嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1]。牙周病包含一系列發(fā)生于牙周支持組織的慢性炎癥疾病，是最常見的口腔疾病之一。在牙周病的發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)菌及其毒素與牙周組織產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)均可進(jìn)入全身血液循環(huán)，從而將牙周局部的感染擴(kuò)散至全身，加重機(jī)體炎癥負(fù)擔(dān)[2]。由此可見，牙周病在系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，與全身多個(gè)系統(tǒng)疾病相關(guān)[3]。

Kshirsagar等[4]于2005年提出：重度牙周炎是腎功能下降的危險(xiǎn)因素。筆者通過前期研究[5]也發(fā)現(xiàn)牙周病與CKD密切相關(guān)?，F(xiàn)有證據(jù)表明：CKD患者牙周病的患病率顯著高于普通人群[6-7]，牙周病亦可增加CKD的發(fā)病率與嚴(yán)重程度[8-9]，且與后者的不良預(yù)后密切相關(guān)[10]，這使得通過牙周干預(yù)改善CKD伴牙周病患者的全身狀況成為可能。既往有2項(xiàng)Meta分析對CKD伴牙周病患者的牙周治療效果進(jìn)行了評價(jià)[11-12]，但由于納入了非隨機(jī)對照研究，且只進(jìn)行了定性的系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果可信性欠佳。本文旨在通過Meta分析的方法，系統(tǒng)評價(jià)牙周非手術(shù)治療對CKD部分危險(xiǎn)因素及全身炎癥水平的改善效果，以期為CKD與牙周病的聯(lián)合防治提供新的思路及依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型為公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn) （randomized controlled trial，RCT）；2）研究對象為經(jīng)臨床確診的CKD伴牙周病患者；3）干預(yù)措施為系統(tǒng)的牙周非手術(shù)治療，包括口腔衛(wèi)生指導(dǎo)、齦上潔治、齦下潔治-根面平整；對照組未給予或僅給予口腔衛(wèi)生指導(dǎo)或者齦上潔治，或于觀察研究結(jié)束后再給予全面的牙周非手術(shù)治療；除干預(yù)措施外，對于透析患者，兩組均維持原有的透析治療；4）結(jié)局指標(biāo)包含24 h尿蛋白定量分析、血清白蛋白（albumin，Alb）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）與白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非RCT研究；2）數(shù)據(jù)資料不完整或無法提取數(shù)據(jù)；3）綜述、病例報(bào)告、動物實(shí)驗(yàn)、學(xué)位論文、致編輯信函或會議紀(jì)要；4）重復(fù)發(fā)表的研究，選取其中信息最為完整者，排除其余文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Cochrane library、Science Direct、Scopus、Web of Science。英文檢索詞：Periodontal treatment、Non-surgical periodontal treatment、 Periodontal therapy、 Periodontal intervention、 Periodontal disease、 Chronic kidney disease、Renal disease、Renal dysfunction、Dialysis、Hemodialysis。中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：牙周治療、牙周基礎(chǔ)治療、牙周非手術(shù)治療、牙周干預(yù)、牙周病、慢性腎臟病、腎功能不全、透析、血液透析。

檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，聯(lián)合檢索并收集建庫至2020年7月以來所有公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

按照預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表，由2名評價(jià)者單獨(dú)提取相關(guān)資料與數(shù)據(jù)，如遇分歧通過協(xié)商或者咨詢第3位評價(jià)者加以解決。提取的主要資料包括：第一作者、國籍、樣本量、性別比例、年齡、牙周干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、主要結(jié)局指標(biāo)等。如果原文沒有敘述清楚，盡量與作者取得聯(lián)系，請求幫助予以補(bǔ)充，再決定是否將該文獻(xiàn)納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者盲法、結(jié)果評價(jià)者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道及其他偏倚。按上述評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將納入文獻(xiàn)分為3個(gè)質(zhì)量等級：低度偏倚，即所用的評價(jià)指標(biāo)均正確；中度偏倚，即任何1項(xiàng)為不清楚；高度偏倚，即任何1項(xiàng)指標(biāo)不符合。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，選用均數(shù)差（mean difference，MD）值及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)量，設(shè)定P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1）及I2對各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P≥0.10且I2≤50%，說明納入研究結(jié)果無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≤0.10且I2≥50%，說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 802篇，其中Pubmed 592篇，Embase 458篇，Cochrane library 66篇，Science Direct 34篇，Scopus 385篇，Web of Science 222篇，CNKI 18篇，萬方數(shù)據(jù)庫16篇，維普數(shù)據(jù)庫11篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀文題、摘要及全文排除1 796篇，最終納入6篇RCT[13-18]，包含3篇英文和3篇中文文獻(xiàn)，共納入432例患者。文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Screaning process

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。本研究共納入符合條件的CKD伴牙周病患者432例，其中牙周非手術(shù)治療組218例，對照組214例。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊提供的針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，所有納入的6個(gè)RCT均有不同水平的偏倚，結(jié)果見表2：有2項(xiàng)研究[13,15]被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，有4項(xiàng)研究[14,16-18]被認(rèn)為具有中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)Tab 2 The evaluation of bias risk included in the studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 24 h尿蛋白定量分析 2篇文獻(xiàn)[16-17]共報(bào)告了170例患者24 h尿蛋白定量分析的變化。固定效應(yīng)模型（P=0.45，I2=0%）Meta分析結(jié)果顯示：在進(jìn)行牙周非手術(shù)治療6~8周后，治療組24 h尿蛋白定量分析較對照組明顯下降，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.32，95%CI（-0.50，-0.14），P=0.000 4］（圖2）。

圖2 2組患者24 h尿蛋白定量分析的Meta分析Fig 2 Results of the Meta-analysis on 24-hour urinary protein for the two groups

2.4.2 Alb 2篇文獻(xiàn)[13,15]分別報(bào)道了148例患者在治療后3、6個(gè)月的Alb水平。固定效應(yīng)模型（P=0.97，I2=0%）分析顯示：2項(xiàng)研究經(jīng)亞組分析后，3、6個(gè)月Alb變化的Meta分析結(jié)果分別為［MD=0.20，95%CI（0.09，0.31），P=0.000 4］和［MD=0.19，95%CI（0.07，0.30），P=0.001］?？傮w分析為［MD=0.19，95%CI（0.11，0.27），P<0.000 01］，提示牙周非手術(shù)治療后，Alb上升程度的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 2組患者Alb的Meta分析Fig 3 Results of the Meta-analysis on Alb for the two groups

2.4.3 CRP 4篇文獻(xiàn)報(bào)共道了284例患者的血清CRP[14,16-18]。異質(zhì)性分析表明各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)?？紤]到不同研究間患者平均年齡差異較大，可能是異質(zhì)性的來源，因此按照平均年齡分為45歲以下和45歲以上進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示：當(dāng)平均年齡<45歲時(shí)，與對照組相比，牙周非手術(shù)治療能顯著減少CKD伴牙周病患者血清CRP水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.25，95%CI（-1.38，-1.12），P<0.000 01］；而平均年齡≥45歲時(shí)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.06，95%CI（-0.48，0.36），P=0.77］（圖4）。

圖4 2組患者血清CRP的Meta分析Fig 4 Results of the Meta-analysis on serum CRP for the two groups

2.4.4 IL-6 3篇文獻(xiàn)分別報(bào)告了201例患者牙周非手術(shù)治療后6周、3個(gè)月與6個(gè)月血清IL-6的變化[13-15]。固定效應(yīng)模型（P=0.31，I2=16%）Meta分析的結(jié)果顯示：牙周非手術(shù)治療后6周，血清IL-6降低程度不明顯［MD=-0.24，95%CI（-1.14，0.67），P=0.61］，而治療后3個(gè)月與6個(gè)月，治療組血清IL-6較對照組均顯著下降，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義［MD=-0.82， 95%CI （-1.64， 0.00），P=0.05］、［MD=-1.17，95%CI（-2.05，-0.30），P=0.009］（圖5）。

圖5 2組患者血清IL-6的Meta分析Fig 5 Results of the Meta-analysis on serum IL-6 for the two groups

2.4.5 異質(zhì)性檢驗(yàn) 本研究分析了牙周非手術(shù)治療組和對照組治療前后24 h尿蛋白定量分析、Alb、血清CRP與IL-6的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：除血清CRP（I2=97%）與治療后6周IL-6（I2=63%）異質(zhì)性較大外，其余異質(zhì)性均較?。↖2<50%），說明研究間的同質(zhì)性較好，可信度較高。兩組之間血清CRP的異質(zhì)性較大，可能是因?yàn)榧{入研究的數(shù)量較少，致使各個(gè)研究的基線水平、患者的平均年齡及病情等不一致，從而出現(xiàn)臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)患者平均年齡劃分亞組（血清CRP）進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示各亞組異質(zhì)性較小（I2=0%，I2=41%），提示不同研究間患者平均年齡差異較大可能是異質(zhì)性的來源。

2.4.6 發(fā)表偏倚 由于最終只納入了6篇研究，文獻(xiàn)數(shù)目較少，不足以進(jìn)行漏斗圖分析，因此無法判斷是否存在發(fā)表偏倚。

3 討論

CKD是目前世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病之一[19]，最終可導(dǎo)致腎功能完全喪失[20]。CKD病因繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難度較大。在CKD的發(fā)生與進(jìn)展過程中，蛋白尿是常見的臨床表現(xiàn)，它是腎臟病進(jìn)展、心血管事件發(fā)生及高死亡率的獨(dú)立影響因素[21]，且與腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）的減退呈明顯正相關(guān)[22]，也是CKD診斷、治療和預(yù)后評價(jià)的核心指標(biāo)之一[23]。CKD患者血清Alb水平降低主要與患者的蛋白尿或系統(tǒng)炎癥有關(guān)，血清低Alb水平同樣是CKD患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。Walther等[25]進(jìn)行的縱向研究也表明，血清Alb含量過低可加快CKD向終末期腎病進(jìn)展，與腎功能惡化密切相關(guān)。因此，本文選擇24 h尿蛋白定量分析與血清Alb水平作為衡量腎功能的指標(biāo)，可較好地反映牙周治療后腎臟功能的改善情況。此外，有3項(xiàng)研究[15-17]還關(guān)注了牙周治療后患者血清肌酐的水平，但因其受代謝、飲食等多種因素影響，作為腎功能指標(biāo)準(zhǔn)確性較低，因此本文并未對血清肌酐水平進(jìn)行合并分析。

在牙周病的發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可刺激上皮細(xì)胞過度分泌包括CRP、IL-6等在內(nèi)的炎癥介質(zhì)，并可通過牙周袋潰瘍不斷進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，增加全身炎癥負(fù)荷。大量炎癥因子擴(kuò)散并聚集于腎臟，加重腎臟損傷程度，可導(dǎo)致GFR與Alb顯著下降[26]。一項(xiàng)歷史性前瞻性研究[27]表明，血清CRP升高是影響CKD進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并且CKD患者死亡率和心血管死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[28]。牙周治療措施可有效減少口內(nèi)菌斑和牙石的堆積，抑制細(xì)菌生長及其代謝產(chǎn)物的刺激，從而控制局部炎癥，降低循環(huán)血中炎癥因子濃度，減少炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子引起的腎臟破壞，降低CKD患者心血管事件的發(fā)生率與死亡率[29-30]，從而對CKD的控制起到積極作用。因此，本文選擇血清CRP與IL-6作為反映患者全身炎癥水平的指標(biāo)。

本研究通過對現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示：牙周非手術(shù)治療能顯著降低CKD伴牙周病患者24 h尿蛋白定量分析、45歲以下患者血清CRP及治療后3、6個(gè)月血清IL-6，并提高患者血清Alb，這提示牙周非手術(shù)治療對CKD危險(xiǎn)因素的控制具有一定意義，并可降低全身炎癥水平，可能有助于延緩CKD的進(jìn)展。牙周非手術(shù)治療對45歲以上患者血清CRP及治療后6周的血清IL-6改變的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是多因素作用的結(jié)果。45歲以上中老年患者作為特殊人群，機(jī)體功能減退，牙周病病程較長且更嚴(yán)重，并存在多種系統(tǒng)性疾病史與用藥史，循環(huán)血中成分復(fù)雜，這些因素都可對牙周非手術(shù)治療的效果產(chǎn)生一定影響。完整的牙周基礎(chǔ)治療歷時(shí)近1個(gè)月，治療結(jié)束后的4周內(nèi)炎癥才基本消退，一般在治療后1~3個(gè)月對治療情況加以評估。治療后6周的時(shí)間間隔過短，局部炎癥的控制情況還不足以對全身炎癥狀態(tài)產(chǎn)生影響，這可能是造成2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。值得注意的是，牙周非手術(shù)治療后3個(gè)月血清IL-6水平降低，但P=0.05，表明治療組與對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但恰好處在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的邊緣，可能與樣本量太小有關(guān)，因此尚待擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步分析。

雖然本系統(tǒng)評價(jià)納入了RCT研究，證據(jù)可信度較高，但也存在一定的局限性：1）納入文獻(xiàn)的數(shù)量偏少；2）只檢索了中、英文文獻(xiàn)，未收錄其他語種發(fā)表的文獻(xiàn)；3）僅納入基于人類的臨床研究，排除了大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)詳盡的動物實(shí)驗(yàn)；4）部分指標(biāo)隨訪時(shí)間跨度較大，無法取得相對一致的時(shí)間點(diǎn)，只能取相近時(shí)間段范圍進(jìn)行Meta分析，存在一定的時(shí)間異質(zhì)性；5）各研究中采用的結(jié)局指標(biāo)不盡相同，導(dǎo)致某些指標(biāo)僅有少數(shù)文獻(xiàn)可合并進(jìn)行Meta分析，在一定程度上降低了論證強(qiáng)度；6）未對直接反映腎功能的指標(biāo)如腎小球?yàn)V過率進(jìn)行分析，無法直觀評價(jià)牙周治療對腎功能的改善作用。

綜上所述，牙周非手術(shù)治療可有效減輕CKD伴牙周病患者24 h尿蛋白定量分析與提高患者血清Alb水平，并降低全身炎癥水平；但受限于納入文獻(xiàn)的數(shù)量和臨床樣本量，后續(xù)尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量和隨訪時(shí)間較長的RCT加以確證，并提升相關(guān)研究的論證強(qiáng)度，以期為牙周病與CKD的聯(lián)合防治提供更為確切的理論依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。