馮浩欣，惠澤民，謝蓓莉，趙福海

心絞痛作為心血管疾病的最常見臨床表現(xiàn)，往往反映了心肌缺血，該癥狀大部分是由冠狀動脈供血不足所致(如冠狀動脈粥樣硬化、血栓栓塞、冠狀動脈痙攣)。但是，將近有50%被診斷為穩(wěn)定型心絞痛的病人冠狀動脈造影結果顯示正?；驗楣跔顒用}非梗阻性病變[1]，臨床多表現(xiàn)為勞累型心絞痛，靜息心電圖存在心肌缺血的表現(xiàn)或平板運動試驗陽性，并且心肌損傷標志物未見升高[2]。該臨床表現(xiàn)最早由Kemp發(fā)現(xiàn)，而后，Cannon發(fā)現(xiàn)該疾病是由冠狀動脈微血管功能異常引起的，并非源于心外膜下冠狀動脈阻塞，因此，將其命名為微血管性心絞痛(microvascular angina，MVA)[3]。有研究者對冠狀動脈造影正常的穩(wěn)定型心絞痛病人進行隨訪發(fā)現(xiàn)，其主要心血管事件發(fā)生率和全因死亡率較正常人群明顯增高[4]。微血管性心絞痛的發(fā)病機制與內皮功能收縮和舒張功能障礙關系密切[5]。傳統(tǒng)抗心絞痛藥物(如硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道抑制劑等)對此類心絞痛病人大多數(shù)治療效果不理想，而尼可地爾作為ATP敏感性鉀離子通道開放劑，已有多項研究證實其治療微血管性心絞痛病人的有效性及安全性，但各項研究質量差異較大，影響了研究人員對其療效和不良反應的客觀評價。因此，本研究就尼可地爾對微血管性心絞痛癥狀緩解的總有效率、平板運動試驗的改善、一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等內皮功能指標的變化進行系統(tǒng)評價，以期為其應用于微血管性心絞痛提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①國內外公開發(fā)表的隨機/半隨機對照試驗；②研究對象入院診斷為微血管性心絞痛；③療程≥1個月；④對照組與觀察組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 排除標準 ①回顧性研究、病例對照研究或動物實驗研究；②綜述、個案報道及會議論文；③研究結局指標數(shù)據(jù)不全；④動物實驗或碩士、博士學位論文；⑤不同數(shù)據(jù)庫中重復發(fā)表的文獻。

1.2 干預措施 對照組使用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及硝酸酯類藥物等常規(guī)抗心絞痛藥物治療；觀察組在對照組常規(guī)治療基礎上加用尼可地爾片5～10 mg，每日3次，口服。

1.3 結局指標 ①總有效率：總有效率為有效率或好轉率與有效率之和，其中包括臨床總有效率(根據(jù)胸痛癥狀及靜息心電圖的改善程度綜合判定)、癥狀總有效率(根據(jù)胸痛發(fā)作次數(shù)的減少程度判定)、心電圖總有效率(以靜息心電圖的ST-T段的變化程度判定)；②胸痛發(fā)作次數(shù)；③每次發(fā)作時胸痛平均持續(xù)時間；④平板運動試驗：平板運動總時間(s)、ST段壓低最大幅度(mV)；⑤NO；⑥ET-1；⑦hs-CRP；⑧不良反應。納入研究含有以上至少3項指標即可。

1.4 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、重慶維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library、EMbase，檢索時限為建庫至2019年10月。中文檢索詞：(“尼可地爾” OR “尼可地爾片”)AND(“微血管性心絞痛” OR “心臟X綜合征” OR “X綜合征”)，英文檢索詞：(“microvascular angina” OR “cardiac X syndrome” OR “MVA” OR “CXS”) AND (“Nicorandil” OR “2 Nicotinamide ethyl nitrate”)。

1.5 文獻篩選與資料提取 由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓的研究人員分別對所檢索到的文獻進行篩選，篩選流程嚴格按照研究目的及納入、排除標準，如遇分歧，可由第3名研究人員進行再次篩選，3名研究人員協(xié)商達成一致后方可納入本研究，否則應予剔除。提取資料主要包括：①納入文獻基本特征，如納入研究的樣本量、研究對象性別、年齡等；②研究方法及隨訪時限，如是否采用隨機分組及具體方法，是否存在失訪、脫落，觀察時間；③干預方法及結局指標(結局指標若單位不同，能夠進行同等換算的可納入研究)。

1.6 文獻質量評價 使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊[6]中隨機對照試驗質量評價標準進行文獻質量評價，主要包括：①是否描述了隨機分配的方法；②分配方案是否有效隱藏；③是否對受試者或試驗人員實施盲法；④每個結局指標的數(shù)據(jù)完整性(包括失訪及退出的數(shù)據(jù))；⑤有無選擇性的報告結果；⑥是否存在其他可能引起高度偏倚風險的因素；對于滿足所有條件者，質量評價為A級，否則為C級；對于滿足其中1項或幾項條件者，質量評價為B級。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane Library提供的RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量資料以比值比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計量；連續(xù)性變量資料以均方差(MD)作為統(tǒng)計量，對于同一觀察指標而度量衡不一致的連續(xù)性變量資料以標準化均方差(SMD)作為統(tǒng)計量，上述資料均采用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，同時結合I2值判斷異質性的大小，若P≥0.05且I2<50%，則各研究間的異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.05且I2≥50%，則各研究間的異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，逐一去除單項研究進行敏感性分析，以分析其結果穩(wěn)定性，尋找異質性來源。使用Stata 13.1軟件中的Egger′s檢驗進行發(fā)表偏倚檢驗。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初步檢索到相關文獻345篇，其中，英文數(shù)據(jù)庫155篇，中文數(shù)據(jù)庫190篇；通過閱讀文獻題目，剔除重復發(fā)表的文獻129篇，以及與研究目的不相關的文獻63篇，進行全文評價的文獻153篇，進一步嚴格按照納入與排除標準篩選文獻，最終納入17篇文獻[7-23]，包括中文文獻16篇，英文文獻1篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究一般資料及文獻質量評價 納入17篇文獻，涉及1 588例病人，其中，對照組791例，觀察組797例，兩組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。10篇文獻對隨機分組的方法進行了說明，1篇采用住院號奇偶數(shù)隨機分組，1篇采用抽簽法隨機分組，1篇采用就診編號隨機分組，其余7篇均采用隨機數(shù)字表法分組；11篇文獻質量等級為B級，為中等質量研究；有3篇文獻描述了失訪及脫落病例，侯云[7]的研究中尼可地爾組2例因頭痛停藥，地爾硫卓組3例因低血壓而拒絕繼續(xù)使用藥物；劉濤等[14]研究中尼可地爾組3例因不良反應、2例因經(jīng)濟原因停用尼可地爾，對照組未提及；賀學魁等[17]研究僅提及尼可地爾組6例、對照組12例失訪，具體原因未進行說明。納入研究一般資料及質量評價詳見表1。

表1 納入文獻一般資料及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率、胸痛改善有效率及心電圖改善有效率 7篇文獻[10，13，16，18-19，22-23]報道了臨床總有效率，7篇文獻[8-9，11-12，14，20-21]報道了胸痛改善有效率，4篇文獻[8-9，11-12]報道了心電圖改善有效率，異質性檢驗結果顯示各研究間異質性均較小(I2=0%，P=0.54；I2=0%，P=0.99；I2=0%，P=0.95)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：觀察組臨床療效[OR=5.66，95%CI(3.68，9.48)，P<0.05]、胸痛[OR=5.03，95%CI(2.88，8.77)，P<0.05]及心電圖[OR=3.71，95%CI(2.12，6.49)，P<0.05]改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

2.3.2 胸痛發(fā)作頻率及每次胸痛持續(xù)時間 6篇文獻[10，13，15，17，19，23]報告了胸痛發(fā)作頻率，異質性檢驗結果顯示各研究間異質性較大(I2=93%，P<0.000 1)，逐一去除單項研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)研究結果的異質性主要源于徐銀禎[19]研究，分析原因可能與性別比例有關，去除該項研究后采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：與對照組比較，觀察組胸痛發(fā)作頻率明顯減少[SMD=-0.62，95%CI(-0.81，-0.43)，P<0.000 01]。詳見圖2。4篇文獻[10，13，15，23]報道了每次胸痛持續(xù)時間，異質性檢驗結果顯示各研究間異質性較大(I2=84%，P=0.000 3)，敏感性分析顯示研究結果穩(wěn)定，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組每次胸痛持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.75，95%CI(-1.59，0.09)，P=0.08]。詳見圖3。

圖2 胸痛發(fā)作頻率比較的森林圖

圖3 每次胸痛持續(xù)時間比較的森林圖

2.3.3 平板運動試驗 7篇文獻[7，10，13-15，20-21]報道了平板運動試驗總運動時間，其中，5篇文獻[10，13-15，20]報道了平板運動試驗中心電圖ST段壓低的最大幅度，異質性檢驗結果顯示各研究間異質性均較大(I2=59%，P=0.02；I2=73%，P=0.005)，但敏感性分析提示研究結果穩(wěn)定。Meta分析結果顯示：觀察組可明顯延長總運動時間[MD=60.28，95%CI(29.33，91.23)，P=0.000 1]、降低ST段壓低最大幅度[MD=-0.21，95%CI(-0.32，-0.10)，P=0.000 2]，差異均有統(tǒng)計學意義。詳見圖4、圖5。

圖4 總運動時間比較的森林圖

圖5 ST段壓低最大幅度比較的森林圖

2.3.4 內皮功能 10篇文獻[7-9，11-12，16-18，22-23]報道了內皮功能的變化，其中，9篇文獻[7-9，11-12，16，18，22-23]報道了NO，7篇文獻[8-9，11，17-18，22-23]報道了ET-1，8篇文獻[8-9，11-12，16-18，23]報道了hs-CRP，異質性檢驗結果顯示：NO和ET-1的改善程度各研究間異質性較大(I2=99%，P<0.000 01；I2=97%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行Meta分析；hs-CRP各研究間異質性小(I2=0%，P=0.44)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果提示：與對照組比較，觀察組NO明顯升高[MD=24.60，95%CI(18.60，30.60)，P<0.000 01]、ET-1[SMD=-1.81，95%CI(-2.88，-0.73)，P=0.001]與hs-CRP[MD=-2.79，95%CI(-3.08，-2.50)，P<0.000 01]水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義。詳見圖6～圖8。

圖6 NO改善程度比較的森林圖

圖7 ET-1改善程度比較的森林圖

圖8 hs-CRP改善程度比較的森林圖

2.3.5 不良反應發(fā)生率 8篇文獻[8-9，12，14，19-22]報道了不良反應發(fā)生情況，異質性檢驗結果提示各研究間無異質性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.70，95%CI(0.40，1.22)，P=0.21]。

2.3.6 發(fā)表偏倚 使用Stata 13.1軟件中的Egger′s檢驗對研究進行發(fā)表偏倚檢驗，結果顯示，觀察組與對照組在NO改善程度上具有明顯的發(fā)表偏倚(P<0.05)，對其進行敏感性分析，結果提示Meta分析結果穩(wěn)定，提示可能存在陰性結果未發(fā)表，其余Meta分析結果均無發(fā)表偏倚。

3 討 論

微血管性心絞痛作為心絞痛的一種類型，在不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛病人中高達33.3%，胸痛的發(fā)作往往提示心肌缺血的持續(xù)狀態(tài)。既往研究認為此類型心絞痛預后良好，但有研究顯示，微血管性心絞痛病人的死亡率相比于沒有心肌缺血癥狀的病人高1.5倍[4，24-25]；此外，超過40%的病人因胸痛再次入院，30%的病人接受重復冠狀動脈造影，與健康人相比，這些病人的生活質量也更差。

傳統(tǒng)抗心絞痛藥物治療微血管性心絞痛的作用有限，許多病人在治療后仍然繼續(xù)承受胸痛發(fā)作帶來的痛苦，研究人員針對心絞痛病人提出了個體化治療方案，即依據(jù)引起心絞痛的不同原因及病人的耐受程度，選擇不同的抗心絞痛藥物治療[26]。尼可地爾是一種ATP敏感性鉀離子通道開放劑，化學成分為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，因其含有硝酸酯類結構，可以激活細胞內鳥苷酸環(huán)化酶，使得細胞內環(huán)磷酸鳥苷升高和細胞內鈣離子降低，松弛血管平滑??；另外，尼可地爾可以促進鉀離子從細胞內流出，導致細胞膜靜息電位負值增大，動作電位時程縮短，鈣離子內流減少，細胞內鈣水平下降，從而松弛血管平滑肌，擴張血管。雖然尼可地爾在緩解心絞痛癥狀的治療藥物中被列為二線藥物(Ⅱa，B)，但其能夠穩(wěn)定冠狀動脈斑塊，對β受體阻滯劑、硝酸酯類等藥物療效不佳的病人仍然有效，對于缺血心肌具有長效保護作用；并且相較于其他藥物治療心絞痛，心絞痛病人對尼可地爾具有更好的耐受性，尤其是對血壓及心率的影響，使得尼可地爾特別有利于心絞痛的長期治療，因此，其在治療微血管性心絞痛病人中越來越被重視[27-31]。有日本學者對尼可地爾的臨床療效統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，尼可地爾對所有類型的心絞痛均有良好的療效，其中包括勞力性心絞痛、靜息心絞痛、心肌梗死后心絞痛、變異型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛，其總有效率達71%[32]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，尼可地爾在緩解胸痛發(fā)作頻率方面與β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類藥物具有同樣的效果[33]。有研究使用尼可地爾治療冠心病病人，結果發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以增加冠狀動脈血流和對缺血心肌的供氧，降低心肌耗氧量，而這種效應并不伴隨著血壓降低而減弱[34]。炎癥反應和內皮功能障礙是微血管性心絞痛病理改變中最常見的兩種類型，其共同影響血管收縮功能和舒張功能，導致冠狀動脈微血管灌注不足，繼發(fā)心肌缺血缺氧。相關數(shù)據(jù)提示，在無阻塞性冠狀動脈疾病中，微血管內皮功能障礙病人占66.7%，其也被認為是急性心血管事件的獨立預測因子[4，35]。而在內皮依賴性微血管性心絞痛病人的應激試驗中，尼可地爾被證明可以延長病人運動時間和減少心肌缺血時間[36]。盡管在治療初始階段，最常見的不良反應為頭痛，但其能夠通過調整用藥劑量來避免；其他副作用包括口腔潰瘍、肛門、陰莖等部位的潰瘍等，停藥后上述癥狀均會消失[37]。本次系統(tǒng)評價結果提示，觀察組相較于對照組，可明顯提高臨床療效，緩解胸痛癥狀，減少胸痛發(fā)作次數(shù)，亦可明顯延長微血管性心絞痛病人的總運動時間，降低運動試驗中心電圖ST段壓低的最大幅度，改善血管內皮功能(增加NO水平、降低ET-1與hs-CRP水平)，并且未見不良反應增加及心絞痛持續(xù)時間延長。

本研究不足之處：①依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中關于隨機對照試驗的要求，納入的文獻均未說明是否采用盲法，大部分研究未提及失訪、脫落的人數(shù)以及數(shù)據(jù)的完整性；②部分研究存在隨機對照研究方法的欠缺，隨機方法不明確，各項研究對于發(fā)表的數(shù)據(jù)是否存在意向性分析尚不可知；③納入研究的數(shù)量較少，樣本量有限，以及可能存在某些陰性結果未能發(fā)表而影響了本次系統(tǒng)評價；④大部分研究的觀察時間為3個月，長期使用是否依舊有效、不良方應是否增加有待進一步探討。

4 小 結

本系統(tǒng)評價結果顯示，在現(xiàn)有證據(jù)下，在常規(guī)抗心絞痛藥物治療微血管性心絞痛的基礎上，加用尼可地爾能夠明顯緩解病人的臨床癥狀，提高活動耐力，改善血管內皮功能，并且未增加不良事件的發(fā)生率，總體效果優(yōu)于常規(guī)治療組。但是，受研究方法及樣本量等因素的影響，上述研究結果需要更多的研究給予驗證。