蔣菲菲，周利曉，齊 若，關(guān)麗珂，呂 梁，盛風(fēng)格

?KEYWORDS:retinal vein obstructive macular edema; optical coherence tomography; central macular thickness; mean platelet volume

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是繼糖尿病視網(wǎng)膜病之后造成視覺障礙的第二大眼病，黃斑水腫(macular edema, ME)可導(dǎo)致RVO患者中央視力嚴(yán)重受損[1-2]。RVO性ME的發(fā)病因素復(fù)雜，機(jī)制尚不完全清楚，最主要的原因是血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retina barrier, BRB)被破壞，液體進(jìn)出視網(wǎng)膜的動(dòng)態(tài)平衡被打破，過多的液體異常積聚在視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下，導(dǎo)致ME[3]。血小板參數(shù)的改變與RVO、心腦血管病、2型糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變、惡性腫瘤等疾病密切相關(guān)[4-9]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)濃度的升高、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等都參與RVO患者繼發(fā)ME的發(fā)生及發(fā)展[10-12]。ME的治療主要是通過玻璃體內(nèi)注射抗VEGF[13]或激素類藥物[14]、視網(wǎng)膜激光光凝[15]、玻璃體切割術(shù)[16]等，均存在一定局限性。趙子君等[17]相關(guān)研究表明不同光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)分型的糖尿病性黃斑水腫患者血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)、血小板體積分布寬度(platelet distribution width, PDW)有差異。目前關(guān)于血小板參數(shù)與RVO性ME的研究鮮有報(bào)道，因此本研究探討血小板參數(shù)與不同OCT分型的RVO性ME的關(guān)系，了解不同OCT分型的RVO性ME的發(fā)病機(jī)制，旨在能為RVO性ME患者的個(gè)體化治療提供幫助。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性研究。收集我院2016-12/2021-02首診為RVO患者126例126眼，其中男70例，女56例，平均年齡61.29±9.29歲，其中視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)51眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)75眼，合并ME 95眼，未合并ME(Non-ME)31眼，高血壓76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2019年歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)指南[18]診斷為RVO的患者,且均為單眼患?。?2)眼壓10～21mmHg(1kPa=7.5mmHg)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕產(chǎn)婦；(2)繼發(fā)于糖尿病、葡萄膜炎等其他疾病的ME患者；(3)既往治療過ME者；(4)既往有眼外傷史或眼部激光史；(5)屈光間質(zhì)混濁，影響觀察眼底者；(6)合并有黃斑前膜、年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑裂孔等視網(wǎng)膜病變者；(7)患有嚴(yán)重心腦血管病、糖尿病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、甲狀腺功能減退、肝或腎功能不全者；(8)近期口服影響血小板藥物者等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法所有患者均接受視力、眼壓、眼底鏡等眼科常規(guī)檢查和眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)及OCT等檢查。收集各組患者的一般資料，入院24h內(nèi)抽取空腹靜脈血9mL，應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定各組患者血小板相關(guān)參數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)(platelet count, PLT)、血小板壓積(platelet crit, PCT)、MPV和PDW。各組患者散瞳后進(jìn)行FFA及OCT檢查，由兩位具有豐富經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師單獨(dú)進(jìn)行ME分型的診斷，剔除診斷有爭(zhēng)議的患者，將研究對(duì)象分為Non-ME組和ME組，ME組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness, CMT)>250μm。參考相關(guān)文獻(xiàn)[19-20]ME組在OCT上表現(xiàn)分為彌漫性視網(wǎng)膜增厚型(diffuse retinal thickening, DRT)表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜海綿樣腫脹伴厚度增加，視網(wǎng)膜內(nèi)的反射率降低；黃斑囊樣水腫型(cystoid macular edema, CME)表現(xiàn)為在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)可見由高反射隔膜分隔的圓形或橢圓形的低反射囊樣腔；漿液性視網(wǎng)膜脫離型(serous retinal detachment, SRD)表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜隆起，視網(wǎng)膜色素上皮層的分離，見圖1。為了便于統(tǒng)計(jì)并參考相關(guān)文獻(xiàn)[20-21]，若OCT形態(tài)上表現(xiàn)不止一種類型，則按照如下分組：DRT組僅包括DRT；CME組包括僅CME和DRT+CME；SRD組包括僅SRD和SRD+DRT、SRD+CME、SRD+DRT+CME。

圖1 黃斑水腫類型 A:DRT;B:CME;C:SRD。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，進(jìn)一步的兩兩比較采用Bonferroni校正，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1Non-ME組與ME組患者臨床資料比較兩組患者的年齡、高血壓、PLT、PCT和PDW比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組間MPV和CMT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

表1 Non-ME組與ME組患者臨床資料比較

2.2不同OCT分型RVO性ME患者臨床資料比較三組患者間的年齡、高血壓、PLT、PCT、PDW比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，三組患者間MPV及CMT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，SRD組MPV明顯高于DRT組與CME 組，差異有均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，DRT組MPV與CME組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.526),SRD組CMT明顯高于DRT組與CME 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，DRT組CMT與CME組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.190)，見表2。

表2 不同OCT分型ME患者臨床資料比較

3討論

高M(jìn)PV已經(jīng)證實(shí)可能是RVO、糖尿病性黃斑水腫、自身免疫性疾病、心臟病、腦梗死、惡性腫瘤等發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，MPV是可反映血小板活躍程度的重要標(biāo)記物之一,已被證實(shí)參與止血、血栓形成和炎癥反應(yīng)[8, 22-23]。激活的血小板參與炎癥反應(yīng)的機(jī)制有：使血管通透性增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞水腫；黏附分子P-選擇素在活化的血小板表面快速表達(dá)，并與白細(xì)胞表面的P-選擇素配體相結(jié)合，使血小板和白細(xì)胞快速黏附，參與炎癥反應(yīng)[24]；產(chǎn)生血小板微粒的超微型囊泡，微粒表面攜帶許多與炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子, 可加快內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞互相作用，誘導(dǎo)單核細(xì)胞釋放TNF、IL-1等炎性因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加快中性粒細(xì)胞聚集及黏附, 參與炎癥反應(yīng)[23]等。

血小板衍生生長(zhǎng)因子家族包含VEGF和PDGF,兩者是同源性因子并作用于相同的酪氨酸激酶受體，生理環(huán)境中，VEGF及PDGF在血小板α顆粒中儲(chǔ)存，在視網(wǎng)膜缺血缺氧、炎癥等條件下，活化的血小板可快速釋放并激活VEGF及PDGF，表達(dá)顯著增多[17]。研究表明在RVO性ME患者房水及玻璃體內(nèi)VEGF和PDGF含量均較對(duì)照組顯著增高[25]，VEGF參與RVO性ME患者的發(fā)生、發(fā)展[11],PDGF的濃度與RVO患者視網(wǎng)膜缺血嚴(yán)重度和ME的程度是有一定相關(guān)性的[12]。

本研究將RVO患者分為Non-ME組與ME組，ME組進(jìn)一步又分為DRT組、CME組、SRD組三組，發(fā)現(xiàn)ME組MPV值高于Non-ME組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MPV在SRD組明顯高于DRT組及CME組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MPV在DRT組與CME組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與趙子君等[17]的研究結(jié)果有一致性。RVO性ME與糖尿病性黃斑水腫在發(fā)病機(jī)制上及OCT表現(xiàn)上相似，發(fā)病機(jī)制均包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)濃度的升高、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)RVO性ME與糖尿病性黃斑水腫在OCT形態(tài)上均可表現(xiàn)為DRT、CME、SRD三種類型，且不同OCT表現(xiàn)的ME發(fā)病機(jī)制、治療效果及預(yù)后均不同[20,26-27]。研究表明抗VEGF藥物治療DRT和CME的效果遠(yuǎn)優(yōu)于SRD[28-29]。Park等[20]研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)于RVO的SRD患者的VEGF水平高于CME患者，VEGF導(dǎo)致的脈絡(luò)膜血管通透性過度增加可能促進(jìn)繼發(fā)于RVO的SRD患者的發(fā)生和發(fā)展。趙子君等[17]研究表明SRD組MPV及PDW明顯高于DRT及CME組，因此本研究進(jìn)一步分析RVO致不同OCT形態(tài)下ME與血小板參數(shù)的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)MPV可能與RVO繼發(fā)SRD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)系，由于MPV可反映血小板的活化，所以SRD的發(fā)生、發(fā)展和血小板的激活可能有關(guān)，但PDW在三組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究統(tǒng)計(jì)分析得出SRD組的CMT高于DRT和CME組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，與Park等[20]和Kang等[21]研究結(jié)果一致，DRT主要是由于Müller 細(xì)胞腫脹導(dǎo)致主要在外叢狀層的視網(wǎng)膜海綿樣腫脹，如果視網(wǎng)膜水腫持續(xù)存在，Müller 細(xì)胞和鄰近神經(jīng)細(xì)胞的液化壞死形成CME，更大面積的血管滲漏而導(dǎo)致SRD，因此可能造成SRD組的CMT高于DRT和CME組。

血小板相關(guān)參數(shù)簡(jiǎn)便易得，患者接受度強(qiáng)，可重復(fù)性高，普遍用于多種疾病診斷及預(yù)后判斷。研究表明影響血小板平均體積的因素較多，如吸煙、體質(zhì)量、血脂、激素等[30-32]，本研究未將這些可能因素納入其中；另外本研究為單中心研究，樣本量存在一定局限性，可能會(huì)造成試驗(yàn)結(jié)果偏倚；本研究未將CRVO和BRVO進(jìn)行分組研究。我們對(duì)ME基于OCT的治療方案仍遠(yuǎn)未達(dá)成共識(shí)，血小板參數(shù)是否是可以預(yù)測(cè)具有臨床意義的結(jié)果指標(biāo)，或者是否可用于協(xié)助風(fēng)險(xiǎn)分層仍沒有得到充分研究。因此今后需將更多影響血小板參數(shù)的因素、一系列血液學(xué)和非血液學(xué)生物標(biāo)志物整合到預(yù)測(cè)模型中，進(jìn)行進(jìn)一步多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，為RVO性ME患者定制最佳的個(gè)體化治療方案并增強(qiáng)疾病評(píng)估和管理等各個(gè)方面。