買迪娜·安尼玩 胡穎 馬源源 陳俊逾

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院神志病科，烏魯木齊，830000)

失眠癥是常見疾病，在各年齡階層均有發(fā)病，并會引起多種健康問題，如認(rèn)知功能下降、情緒障礙、注意力下降、增加精神疾病死亡風(fēng)險等，甚至有研究顯示還與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。失眠癥狀在阿爾茨海默病患者中很常見，主要表現(xiàn)為睡眠-覺醒規(guī)律的紊亂，如睡眠微結(jié)構(gòu)改變、睡眠片段化、睡眠時間減少、日間午睡增多等[1-2]。

心理療法效應(yīng)是一種積極的心理生物學(xué)現(xiàn)象。例如醫(yī)師的言語和態(tài)度，可能對患者的大腦產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，又可能影響身體的生理功能，如疼痛，精神和行為障礙，以及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管和呼吸系統(tǒng)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)功能等[4]。研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)val158met多態(tài)性可能是心理療法反應(yīng)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[5]。心理療法能改善腸易激綜合征的嚴(yán)重程度，平均值為41.4%[6]。一項針對失眠癥的研究發(fā)現(xiàn)，心理療法能改善失眠患者的主觀睡眠潛伏期(subjective Latency Period of Sleep，sLPS)和主觀總睡眠時間(subjective Total Sleep Time，sTST)，但患者的客觀指標(biāo)變化沒有明顯差異。臨床中非器質(zhì)性失眠癥患者的發(fā)病率高，認(rèn)知行為治療和藥物治療干預(yù)效果肯定，均得到了循證醫(yī)學(xué)的支持，但是多數(shù)治療干預(yù)效果僅為中等程度，其中的心理療法效應(yīng)并不清楚[7]?；诖?，本研究對非器質(zhì)性失眠癥患者隨機(jī)對照藥物試驗中的心理療法效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，以檢驗心理療法治療非器質(zhì)性失眠癥的干預(yù)效果，比較其對客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)的干預(yù)效果差異，供后續(xù)的臨床試驗參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和檢索策略 檢索PubMed、Cochrane、Embase、Springer四大外文數(shù)據(jù)庫，以“placebo”作為主題詞和關(guān)鍵詞，以“sleep initiation and maintenance disorders”作為主題詞，“insomnia”作為關(guān)鍵詞，納入隨機(jī)對照研究，檢索時間從各自數(shù)據(jù)庫收錄的時間至2020年9月，設(shè)定語言為中文和英語。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 非器質(zhì)性失眠癥是指在排除其他精神、機(jī)體疾病或乙醇、藥物等因素影響下，持續(xù)相當(dāng)長時間睡眠的質(zhì)或量均令人不滿意的狀況，包括難以入睡、難以維持睡眠或早醒。研究對象應(yīng)符合ICD-10，或DSM系統(tǒng)，或ICSD的非器質(zhì)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 研究對象 研究對象≥18歲；對試驗的樣本量、治療時間、治療藥物種類、人種、文化、地區(qū)、性別均無限制。

1.2.3 試驗設(shè)計 納入平行對照的隨機(jī)雙盲心理療法試驗，交叉設(shè)計、拉丁方設(shè)計等不予納入。選用的干預(yù)措施必須有心理療法作為對照，且干預(yù)措施至少包括一種鎮(zhèn)靜藥物；如果干預(yù)措施僅僅是食品添加劑或者其他物理性治療措施、認(rèn)知行為治療等，將不予以納入。

1.2.4 評測指標(biāo) 睡眠評測指標(biāo)需至少包括一種主觀指標(biāo)和一種客觀指標(biāo)。

1.2.5 數(shù)據(jù)完整性 原始數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，與文獻(xiàn)的作者聯(lián)系獲取相關(guān)指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)；對于不能獲取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，則通過表格或者變量進(jìn)行轉(zhuǎn)化，數(shù)據(jù)難以轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)不予以納入。

1.3 文獻(xiàn)篩選 其他文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)按試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)[8]進(jìn)行。對納入文獻(xiàn)分別由2位評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價。如果2位評價者意見不一致時，則討論解決；如仍存在分歧，則請第3位評價者評判或向?qū)＜易稍兘鉀Q。在3個數(shù)據(jù)庫共檢索到研究文獻(xiàn)14 385篇，最終15篇文獻(xiàn)(18項研究)納入分析。具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.4 資料提取 為了解心理療法在改善非器質(zhì)性失眠癥患者主客觀評定指標(biāo)中的作用，以客觀評定指標(biāo)(通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測或者體動測量儀獲得)為主要結(jié)局指標(biāo)，包括睡眠潛伏期(Latency Periodof Sleep，LPS)、睡眠發(fā)作后的覺醒時間(Wakefulness Time after Sleep Onset，WASO)、覺醒次數(shù)(Number of Wwaking，NAW)、總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)；以主觀評定指標(biāo)(通過睡眠日記報告)為次要結(jié)局指標(biāo)，包括睡眠發(fā)作后的主觀覺醒時間(subjective Wakefulness Time after Sleep Onset，sWASO)、主觀覺醒次數(shù)(subjective Number of Awaking，sNAW)、sTST、sLPS。以上指標(biāo)為失眠治療干預(yù)效果的常用結(jié)果變量，可以有效佐證檢驗假設(shè)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 通過RevMan5.3分析系統(tǒng)中的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行文章評價，包括7個條目，分別從隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法設(shè)置、結(jié)果評估盲法、數(shù)據(jù)不全、選擇性報告、其他偏倚等方面對文章質(zhì)量進(jìn)行評價。每一篇文章均由2位研究人員獨立進(jìn)行評價，意見不同之處通過商議確定；如仍存在分歧，則由第3位評價者評判或向?qū)＜易稍兘鉀Q。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用Comprehensive Meta-Analysis(CMA)V2統(tǒng)計軟件及RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，采用組內(nèi)效應(yīng)值分析，收集心理療法組治療前后主客觀評定指標(biāo)。根據(jù)文獻(xiàn)[9]的推薦，將心理療法治療前后效應(yīng)指標(biāo)的相關(guān)性定為r=0.70。通過軟件中的“homogeneity test”功能對數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗：若異質(zhì)性不明顯(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型；若提示存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)值。合并效應(yīng)值(Hedges′sg)是指入組數(shù)據(jù)的組合加權(quán)效應(yīng)大小。同時根據(jù)數(shù)據(jù)提取情況對異質(zhì)性數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析以檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)為95%。

2 結(jié)果

2.1 納入的文獻(xiàn)特征 共有15篇文獻(xiàn)納入最終的Meta分析，其中一篇有2個試驗，因為隨機(jī)化比例不同，按照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》[10]的建議，分別從2個試驗報告中提取數(shù)據(jù)，共計納入18項研究。納入文獻(xiàn)均為平行隨機(jī)心理療法對照研究，有7項研究僅納入老年患者，總樣本量1 980例，平均年齡為54.6歲，女性比例為63.2%，基本采用DSM診斷系統(tǒng)，人種大多為高加索人。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)分析的文章概況

2.2 心理療法治療非器質(zhì)性失眠癥的干預(yù)效果 設(shè)定主要結(jié)局指標(biāo)以客觀評定指標(biāo)為主要結(jié)局指標(biāo)。對納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行組內(nèi)治療前后的效應(yīng)結(jié)果比較，由于客觀評定指標(biāo)治療前后的結(jié)果均存在異質(zhì)性，故均使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。為了探索異質(zhì)性的來源，我們根據(jù)年齡將研究人群分為老年組和成人組進(jìn)行亞組分析；鑒于目前對老年的年齡界定標(biāo)準(zhǔn)不同，我們按照納入研究自身對老年的界定，如沒有界定則將平均年齡大于65歲的研究對象歸入老年組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個亞組的LPS、WASO和TST治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，總效應(yīng)值分別為g=-0.414(P=0.001)、g=-0.266(P=0.000)和g=0.347(P=0.000)；NAW僅在老年組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(g=-0.215，P=0.043)，總效應(yīng)值g=-0.153(P=0.010)。見圖2～5。

圖2 心理療法治療前后NAW亞組分析的森林圖

圖3 心理療法治療前后LPS亞組分析的森林圖

圖4 心理療法治療前后TST亞組分析的森林圖

圖5 心理療法治療前后WASO亞組分析的森林圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，客觀評定指標(biāo)中NAW僅在老年組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，LPS、WASO、TST在2個亞組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，總效應(yīng)值的絕對值范圍為0.153～0.414；主觀評定指標(biāo)中sTST、sWASO、sNAW在2個亞組治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，sLPS僅在成年組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，總效應(yīng)值的絕對值范圍為0.223～0.474。參照文獻(xiàn)[28]的標(biāo)準(zhǔn)，0.2≤|g|<0.5為較小程度差異，0.5≤|g|<0.8為中等程度差異，因此主客觀評定指標(biāo)的總效應(yīng)值均說明心理療法治療前后的差異程度較小，提示心理療法可以較小程度地改善主客觀的睡眠指標(biāo)。因為本研究納入的18項試驗中，有7項的研究對象為老年患者，年齡分組后進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)成年組的NAW、老年組的sLPS治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示可能在臨床試驗中心理療法不易引起成年組NAW和老年組sLPS的變化。這僅是對影響心理療法效應(yīng)的因素進(jìn)行探索的一個方面，需要繼續(xù)擴(kuò)展和佐證。

另一項Meta分析結(jié)果顯示，在治療非器質(zhì)性失眠癥的試驗中，心理療法組客觀指標(biāo)LPS治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，主觀指標(biāo)sLPS和sTST改善且有統(tǒng)計學(xué)意義。心理療法組和不治療組比較，心理療法對sLPS、sTST和總睡眠質(zhì)量有輕至中度的改善，但在客觀評定指標(biāo)上無明顯改善[29]。有研究[30]發(fā)現(xiàn)，心理療法對失眠的改善干預(yù)效果隨著樣本數(shù)的增加而降低，提示在小樣本試驗中更可能出現(xiàn)心理療法效應(yīng)；總體效應(yīng)在客觀評定指標(biāo)上差異不明顯，在主觀評定指標(biāo)上有明顯改善，心理療法可以縮短sLPS約10 min。Winkler等的Meta分析顯示，使用物理心理療法干預(yù)(例如假針灸)、主觀監(jiān)測指標(biāo)較多、小樣本量試驗、試驗前告知有心理療法，有可能會增加心理療法效應(yīng)的影響。而Weimer等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，心理療法在低年齡組、近年發(fā)表的文獻(xiàn)、試驗期間設(shè)置訪問次數(shù)較多、非平衡隨機(jī)化分配、基線嚴(yán)重程度較低的試驗中顯示出效應(yīng)，而性別之間無明顯差異。本研究中，NAW僅在老年組、sLPS僅在成年組顯示出心理療法效應(yīng)，其他主客觀指標(biāo)在2個亞組均有差異，提示心理療法能改善部分主客觀睡眠指標(biāo)，NAW、sLPS指標(biāo)可能受到年齡影響。本研究在某些方面證實了Winkler等的結(jié)果：心理療法效應(yīng)治療失眠癥存在低至中等程度影響，客觀評定指標(biāo)(LPS、TST、WASO)和主觀評定指標(biāo)(sLPS、sTST、sWASO)均有明顯的差異，心理療法組達(dá)到了63.56%的藥物反應(yīng)。由此可見在臨床上心理療法效應(yīng)是廣泛存在的。已有學(xué)者提出，在沒有故意欺騙的情況下，考慮如何在臨床實踐中最好地使用心理療法[32]。

2018年第2屆跨學(xué)科心理療法研究學(xué)會一致認(rèn)為，最大化心理療法效應(yīng)導(dǎo)致更好的治療結(jié)果，明確告知患者心理療法效應(yīng)，加強(qiáng)醫(yī)患溝通的重要性，以最大限度地提高心理療法并最大限度地減小反心理療法效應(yīng)。本研究的局限性在于：1)本納入數(shù)據(jù)不全面。因為部分文獻(xiàn)未獲得完整的原始數(shù)據(jù)，是通過表格或者變量轉(zhuǎn)化納入分析，所以數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性存在缺陷。2)納入文獻(xiàn)的研究對象大多為高加索人或白人，研究結(jié)果可能不適用于其他人種。3)數(shù)據(jù)的分析欠完善，本研究未采用Meta回歸的方式對可能影響心理療法效應(yīng)的指標(biāo)進(jìn)行分析，存在一定缺陷。