范月輝, 劉惠欽, 李偉峰, 呂士英, 何雪輝, 李獻軍

(河北省石家莊市第一醫(yī)院, 1. 神經(jīng)內(nèi)四科, 2. 影像中心, 3. 心內(nèi)一科, 河北 石家莊, 050000)

血管性癡呆(VD)屬于神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，近年來發(fā)病率呈升高趨勢，是由各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的一種獲得性智能損害綜合征，屬于慢性進行性疾病，對患者生活質(zhì)量與身心健康產(chǎn)生嚴重的影響[1]。視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)屬于小分子量的胞質(zhì)蛋白，是神經(jīng)元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復蛋白家族成員，主要在腦部神經(jīng)細胞中表達，可參與神經(jīng)元的鈣依賴型信號傳導，調(diào)節(jié)信號級聯(lián)放大效應?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)具有對細胞基質(zhì)降解和重塑的調(diào)節(jié)作用，同時也是腦組織發(fā)生病理變化的關鍵介質(zhì)之一。載脂蛋白E(ApoE)屬于多態(tài)性蛋白，與腦血管病變、動脈粥樣硬化改變具有密切關系，但上述3種指標在VD中的研究相對少見[2]。本研究分析了VD患者VILIP-1、MMP-9、ApoE的變化及危險因素，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年12月—2019年12月神經(jīng)內(nèi)科確診的VD患者116例為VD組，無認知功能障礙的腦梗死患者110例為對照組。納入標準: ① 腦梗死診斷標準參考2012年缺血性腦卒中診斷和診療質(zhì)量控制行業(yè)制訂的診斷標準[3]; ② 患者年齡19～79歲; ③ 符合VD的診斷標準者[4], 即初中及以上文化程度者簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分<24分，小學文化程度者MMSE評分<20分; ④ 腦卒中經(jīng)治療后病情穩(wěn)定者; ⑤ 研究方案獲得醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準: ① 存在語言、理解及聽力功能障礙者; ② 存在顱腦外傷病史者; ③ 合并惡性腫瘤者; ④ 因阿爾茨海默病或其他原因引發(fā)的癡呆; ⑤ 存在抑郁、焦慮及躁狂等精神疾病者; ⑥ 文盲患者。VD組年齡55～79歲，平均年齡(66.3±6.3)歲; 男66例，女50例。對照組年齡51～79歲，平均年齡(65.0±8.1)歲; 男57例，女53例。2組患者年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿中VILIP-1、MMP-9、ApoE的水平。入院后1 d抽取患者空腹靜脈血3 mL, 2 000轉/min離心30 min分離血清檢測，試劑盒由江蘇依科賽生物科技有限公司提供，儀器為日立公司生產(chǎn)的7600i全自動生化分析儀，操作過程嚴格按照試劑說明書進行。

收集VD組和對照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒、合并疾病、腦梗死部位、梗死病灶大小、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、入院時格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、MMSE評分、頸動脈斑塊檢出率。MMSE量表[5]主要包括定向力(10分)、注意力和計算力(5分)、記憶力(3分)、回憶能力(3分)、語言能力(9分)等條目，總分為30分，評分越高代表患者認知功能越好。NIHSS主要包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調(diào)、感覺、語言、構音障礙等項目，總分0～42分，評分越高表示患者神經(jīng)缺損功能越嚴重。GCS最高分為15分，表示意識清楚; 12～14分為輕度意識障礙; 9～11分為中度意識障礙; 8分及以下為昏迷; 分數(shù)越低提示意識障礙越嚴重。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組一般資料比較

VD組和對照組的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、合并疾病、入院時GCS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); VD組入院時NIHSS評分、腦梗死部位、梗死病灶大小、頸動脈斑塊檢出率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平比較

VD組血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平比較

2.3 2組患者MMSE評分比較

VD組的定向力、注意力和計算力、記憶力、回憶能力、語言能力、MMSE總分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者MMSE評分比較 分

2.4 相關性分析

VD組血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平與MMSE總分均呈顯著負相關(r=-0.577、-0.463、-0.481,P=0.001、0.002、0.001)。

2.5 多因素分析結果

以患者是否發(fā)生VD作為因變量，以血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平，入院時NIHSS評分，腦梗死部位、梗死病灶大小以及頸動脈斑塊檢出率作為因變量，建立Logistic回歸模型。結果顯示，血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平增高，入院時NIHSS評分較高，額葉部位腦梗死以及大梗死病灶是腦梗死患者并發(fā)VD的獨立危險因素(P<0.05), 見表4。

表4 腦梗死患者并發(fā)VD的多因素分析結果

3 討 論

VD是由于腦血管病變所致的認知功能障礙及神經(jīng)功能障礙，動脈粥樣硬化、血管炎癥反應參與這一病理損傷過程。炎癥反應使血管內(nèi)皮受損，氧化修飾后的脂蛋白沉積于受損的內(nèi)皮，產(chǎn)生泡沫細胞，繼而引起動脈粥樣硬化，影響神經(jīng)元供血、供氧[3-4]。長期處于低灌注狀態(tài)下神經(jīng)元線粒體功能障礙，自由基大量生成，導致神經(jīng)元功能受損，主導認知功能的神經(jīng)元環(huán)路傳遞中斷，繼而發(fā)生VD[5]。研究[6-7]發(fā)現(xiàn)炎癥反應和氧化應激反應在VD發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用，炎癥反應加劇會導致腦損傷加重和認知功能減退，許多促氧化劑和抗氧化酶都參與氧化應激反應，進而導致神經(jīng)元損傷。動脈粥樣硬化的發(fā)生會導致患者血管異常，隨著病程的延長或由于突發(fā)腦卒中導致患者神經(jīng)功能損傷，進而演變?yōu)閂D。VD是中老年人群中發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴重影響其生活質(zhì)量和身心健康。因此，對VD發(fā)病危險因素進行研究，有利于早期診斷及干預，提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭及社會負擔[8]。

本研究分析了VD發(fā)生的風險因素，額葉部位腦梗死是腦梗死患者并發(fā)VD的高風險因素。額葉部位梗死會導致患者額葉-皮質(zhì)功能異常，患者抽象思維、概念形成以及轉換信息等受到干擾，尤其是執(zhí)行功能損傷突出，因此更容易并發(fā)VD[8]。NIHSS評分是評價患者神經(jīng)功能缺損情況的量表，評分越高提示患者神經(jīng)功能缺損越嚴重，表明患者認知功能損傷更為嚴重[9]。目前對于癡呆發(fā)生后早期識別尚無特異性方法，神經(jīng)心理學量表檢查主要是針對患者所有認知領域功能，但是腦梗死患者早期的認知損傷主要為執(zhí)行功能損傷，量表缺乏特異性針對執(zhí)行功能的評估，因此早期診斷不具有特異性[10]。本研究尋找更為敏感、可靠的細胞因子在急性腦梗死合并癡呆患者中的變化，以期為臨床進一步早期診斷及開展治療奠定基礎。

本研究對VILIP-1、MMP-9、ApoE等指標進行了分析，MMP-9參與白細胞滲入過程，可減少中性粒細胞滲透進腦損傷部位，MMP-9濃度降低可使中性粒細胞產(chǎn)生的毒素增多，間接產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，除了神經(jīng)元死亡、炎癥及沉積血液的毒性，還可以改變血液動力學和生理血流過程[11]。MMP-9主要發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用，在梗死發(fā)生后，釋放于細胞外液中的MMP-9顯著增加，且梗死時間越長或病情越嚴重者，MMP-9的峰值濃度越高，神經(jīng)損傷越嚴重[12]。視錐蛋白樣蛋白-1屬于神經(jīng)元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復蛋白家族，通過神經(jīng)元的鈣依賴型信號系統(tǒng)進行細胞信號傳導，視錐蛋白樣蛋白-1與鈣離子進行結合發(fā)生不同的結構變化，從而傳導不同的下游信號[13]。視錐蛋白樣蛋白-1在腦組織中表達較高，通過影響tau蛋白的磷酸化以及β-淀粉樣蛋白沉積從而影響疾病進程，造成神經(jīng)元細胞生理功能的缺失[14]。ApoE則是多態(tài)性蛋白，與動脈硬化、腦血管病變、心血管疾病發(fā)生之間存在密切關系。ApoE是乳糜微顆粒殘基受體、低密度脂蛋白受體的配基，可以介導細胞對脂蛋白的攝取，會造成脂質(zhì)發(fā)生內(nèi)吞，膽固醇濃度顯著升高，加重血管硬化[15]。

本研究顯示，VD組患者入院時NIHSS評分、腦梗死部位、梗死病灶大小、頸動脈斑塊檢出率與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 提示VD患者NIHSS評分更高，與梗死部位、病灶大小以及頸動脈斑塊形成之間關系密切。VD組的血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平高于對照組，提示在VD患者體內(nèi)VILIP-1、MMP-9、ApoE濃度顯著升高。VD組的定向力、注意力和計算力、記憶力、回憶能力、語言能力、MMSE總分低于對照組，提示VD患者認知功能損傷更嚴重。VD組的血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平與MMSE總分均呈顯著負相關關系，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平增高及入院時NIHSS評分較高、額葉部位腦梗死、大梗死病灶是腦梗死患者并發(fā)VD的獨立危險因素，提示臨床對于存在上述高位因素的腦梗死患者應密切關注，采取積極的預防措施，以減少其VD發(fā)生的風險。

目前國內(nèi)外對于VD的研究樣本來源多集中于腦脊液方向，在血液生物學指標的研究上開展相對較少，而血液學指標獲取相對便捷，更具有研究價值。本研究分析表明VILIP-1、MMP-9、ApoE可作為參考血清學指標，該類指標臨床應用效果令人滿意，具有低成本、無輻射、動態(tài)實時監(jiān)測等優(yōu)點。但本研究樣本量較小，未納入病情較重、不能配合的認知障礙患者，存在一定的納入偏倚，同時上述指標變化的具體機制也未能深入分析，因此還需進一步完善實驗設計和方法，以深入探討病理機制。

綜上述所，血清VILIP-1、MMP-9、ApoE水平升高會增加腦梗死患者并發(fā)VD的風險，患者認知受損程度同上述血清學指標具有一定關聯(lián)，監(jiān)測上述指標，有助于指導臨床預防癡呆的發(fā)生以及早期干預。