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        合成吡咯烷化合物

        2021-10-11 09:37:14徐敏忠陳修華
        魅力中國 2021年32期
        關(guān)鍵詞:吡咯烷食鹽水雜環(huán)

        徐敏忠 陳修華

        (浙江海森藥業(yè)股份有限公司,浙江 金華 322104)

        吡咯烷是一個(gè)五元含氮雜環(huán)化合物,可以說是最簡單的生物堿,由于環(huán)的張力較小,穩(wěn)定性較好,吡咯烷衍生物廣泛存在于許多藥物和天然產(chǎn)物中,吡咯烷衍生物是最重要的五元含氮雜環(huán)骨架材料和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)核,在藥物化學(xué)、材料科學(xué)和天然產(chǎn)物等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,例如作為許多藥物的關(guān)鍵砌塊或化工中間體,在醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥、日用化學(xué)品、涂料、紡織、印染、造紙、感光材料、高分子材料等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。如抗菌劑吡咯酸,西他沙星、莫西沙星等[1]-[3]。

        吡咯烷傳統(tǒng)的制備可通過羰基化合物與胺的縮合反應(yīng),如Knorr 吡咯合成、Hantzsch 吡咯合成,Barton-Zard 反應(yīng)和Paal-Knorr 反應(yīng),但是這些合成方法的反應(yīng)條件通常是高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等,因此當(dāng)分子中含敏感基團(tuán)時(shí),此類方法便不再實(shí)用[4]-[6]。除此之外,五元雜環(huán)化合物的合成可通過[3+2]環(huán)加成反應(yīng)[7]-[11],亞甲胺葉立德(Azomethine ylide,C=N+—C-)作為C+—N—C-型的1,3-偶極子,早在20 世紀(jì)60 年代由德國化學(xué)家Huisgen 發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于有機(jī)合成中[12]。如今,亞甲胺葉立德參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)已成為最普遍的含氮五元雜環(huán)的合成方法之一[13]。本文通過甲亞胺葉立德與烯烴衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成了三種吡咯烷并環(huán)小砌塊。

        一、實(shí)驗(yàn)部分

        (一)儀器與試劑

        文中所用的試劑均為市售化學(xué)純(CP)或分析純(AR)級(jí),無須特別處理,直接使用。產(chǎn)品的純度、粗產(chǎn)物中各組分的含量和反應(yīng)跟蹤使用氣相色譜儀(Agilent 7890B);有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板(TLC)跟蹤監(jiān)測。產(chǎn)物純化使用GF254 硅膠,以不同比例的混合有機(jī)溶劑作為洗脫劑。

        核磁共振在Bruker DRX-400(400 MHz)核磁共振儀上測定,化學(xué)位移值以ppm 為單位,以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)。

        (二)化合物4a~4c的制備

        1.化合物2a~2c的制備

        將水浴鍋中的冷凍鹽水冷卻至-10℃,稱取1a(8 g,42.5 mmol)溶于DCM(80 mL),置于冰浴冷卻至-10℃,加入三氟乙酸(0.5 g,4.2 mmol),10 min 后緩慢加滴加DCM(10ml)和甲氧甲基三甲硅甲基芐胺(20 g,85 mmol)混合溶液,控制溫度-5℃±3,滴加完畢后緩慢將體系升溫至常溫反應(yīng),反應(yīng)3 小時(shí)后開始取樣反應(yīng)液,用GC 和TCL 點(diǎn)板追蹤反應(yīng)進(jìn)程,反應(yīng)過夜,結(jié)束反應(yīng)加入后,用100 mL 碳酸鉀水溶液淬滅反應(yīng),DCM(80 mL×3)萃取3 次,合并DCM 用碳酸鉀水溶液(50 mL×3)萃取3次和飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌3 次,無水Na2SO4加入經(jīng)處理后的料液中干燥2 小時(shí),用45℃左右熱水,旋蒸除去DCM,最后減壓整干,剩余物通過柱色譜(V(石油醚):V(乙酸乙酯)=20:1~ 10:2),得到較純產(chǎn)物2a。

        2.化合物3a~3c的制備。2a(12 g,37.3 mmol)溶于60 mL 甲苯中,加入碳酸氫鈉(15.7 g,186.5 mmol)和氯甲酸芐酯(12.7 g,74.6 mmol),將反應(yīng)體系加熱至回流,反應(yīng)0.5 小時(shí)后取樣反應(yīng)料液,用GC追蹤反應(yīng)進(jìn)程,2 h 反應(yīng)完成,體系降溫至室溫后,加入80 mL 水和50 mL 乙酸乙酯,分離有機(jī)相和水相,有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL×2)洗2 次和飽和食鹽水(50 mL×2)洗2 次,無水Na2SO4加入經(jīng)處理后的料液中干燥2 小時(shí),用45℃左右熱水,旋蒸除去DCM,最后減壓整干,剩余物通過柱色譜(V(石油醚 :V(乙酸乙酯)=20:1~ 10:2),得到產(chǎn)物3a。

        3.化合物4a~4c的合成。將3a(10 g,27 mmol)溶于50 mL 甲醇中,加入NaOH(2.2 g,55 mmol)和20 mL 水,反應(yīng)0.5 小時(shí)后,取樣反應(yīng)料液,用GC 和TCL 點(diǎn)板追蹤反應(yīng)進(jìn)程,2 h 皂化完成。用50℃左右熱水,旋蒸除去甲醇,最后減壓整干,加入50 mL 水,用稀鹽酸將體系調(diào)至中性,DCM(60 mL×3)萃取3 次,合并有機(jī)相飽和食鹽水(50 mL×2)洗2 次,無水Na2SO4加入經(jīng)處理后的料液中干燥2 小時(shí),用45℃左右熱水,旋蒸除去DCM,最后減壓整干,得到產(chǎn)物4a。

        二、結(jié)論

        本文通過烯烴衍生物與甲亞胺葉立德的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)、芐氧羰基取代、皂化合成了三種吡咯并環(huán)衍生物。該化合物制備工藝簡單,用途廣泛,具有原料便宜易得、路線簡便、易處理、減少了對(duì)環(huán)境污染問題及環(huán)保后處理成本、避免了高溫條件下的合成工藝等優(yōu)點(diǎn),合成的3-羧酸吡咯衍生物性質(zhì)穩(wěn)定易儲(chǔ)存,可作為小分子砌塊與藥物中間體反應(yīng)得到新的藥物類似物。

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