黃進宇

黃進宇，主任醫(yī)師，博士生導師，現(xiàn)任浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院胸痛中心、卒中中心主任，心腦血管病診治中心主任。擔任中國醫(yī)師協(xié)會心血管醫(yī)師分會及高血壓分會委員、浙江省醫(yī)學會和浙江省醫(yī)師協(xié)會心血管病學分會副主任委員、浙江省心血管學會副理事長、浙江省中西醫(yī)結(jié)合學會心血管分會副主任委員、浙江省醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會副主任委員、杭州市醫(yī)學會心血管病學分會主任委員、美國心臟學院Fellow等學術(shù)職務。在SCI收錄及國內(nèi)核心期刊以第一或通訊作者發(fā)表論著、綜述及專家述評60余篇。承擔和參與多項國家及省級重點研發(fā)和自然基金課題。

盡管癥狀和體征與阻塞性動脈粥樣硬化心外膜冠狀動脈（下稱冠脈）疾病一致，部分冠心病患者包括大約10%的急性心肌梗死患者冠脈造影并未發(fā)現(xiàn)顯著的阻塞性冠脈病變。與此同時，這些患者運動試驗結(jié)果常為陽性或心臟發(fā)射計算機斷層顯像（emission computed tomography，ECT）檢查發(fā)現(xiàn)存在客觀的心肌缺血證據(jù)。研究認為冠脈微血管系統(tǒng)是冠脈循環(huán)的主要組成部分之一，但長期以來其重要性被臨床低估，因為微血管在目前的成像技術(shù)中是不可見的，其功能只能間接評估。事實上，相當一部分（超過50%）無血流受限的冠脈病變癥狀的患者存在冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)或功能異常，使血管擴張受損，從而導致心肌缺血，這類冠脈病變的疾病群被統(tǒng)稱為冠脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）。本文總結(jié)了近年來有關(guān)CMD的病理生理學、臨床分型和臨床表現(xiàn)的研究進展。

1 概述

CMD一般定義為無阻塞性冠心病患者發(fā)生的心絞痛、心電圖缺血性改變的臨床綜合征。其病理生理基礎是微血管血管擴張受損，導致血流量不能充分增加以匹配心肌氧需要,既往稱為“心臟X綜合征”。CMD在功能上表現(xiàn)為冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）減少，即冠脈血流在藥物引起冠脈舒張達到最大充盈時的血流量與基礎狀態(tài)下血流量的比值減少。據(jù)報道，在沒有心外膜冠脈血流阻塞的情況下，約50%的慢性冠脈綜合征患者和高達20%的急性冠脈綜合征患者是由微循環(huán)功能和（或）結(jié)構(gòu)異常而引起[1]。

直到晚近，CMD的預后仍常常被誤認為是良性的,而這一判斷往往是臨床醫(yī)生基于冠脈造影結(jié)果這一“金標準”作出的。實際上，流行病學調(diào)查資料表明此類患者的心血管事件發(fā)生率并不低，包括心肌梗死、進行性心力衰竭、腦卒中，甚至心源性猝死[2-7]。

目前根據(jù)CMD的臨床譜可簡分為不合并冠脈疾病的冠脈微血管病變、合并非阻塞性冠脈疾病的冠脈微血管病變和合并阻塞性冠脈疾病的冠脈微血管病變?nèi)箢怺8]。

冠脈微循環(huán)由前小動脈（直徑＜500 μm）、小動脈（＜200 μm）、毛細血管和小靜脈組成[9]，受限于血管造影成像的分辨率，臨床上目前尚無一種成像技術(shù)可以直接顯示冠脈微循環(huán)的形態(tài)。因此，其評價往往依賴于功能評估，如非侵入性技術(shù)的正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）或侵入性方法如冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）等。微循環(huán)在調(diào)節(jié)心肌血流中起著至關(guān)重要的作用。心肌氧需求量的增加只能通過冠脈血流的增加來滿足，為了防止缺血，心肌代謝活動的增加必須與冠脈血流的比例增加相平衡。而流動阻力與微血管半徑的四次方呈反比，因此冠脈網(wǎng)絡中的血流量對小動脈直徑的變化高度敏感，故心肌氧需求的增加主要依賴小動脈直徑的快速舒張，從而使冠脈血流增加以匹配心肌氧需求。

2 CMD發(fā)生的病理生理機制

2.1 肌源性張力 血管平滑肌細胞張力隨著透壁壓力的增加而增加，以控制毛細血管壓力。當透壁壓力降低時，平滑肌細胞張力降低，以維持血流，血管平滑肌對拉伸的反應需要鈣內(nèi)流和鈣增敏過程。血管平滑肌的激活影響細胞外基質(zhì)的狀態(tài)，改變細胞外基質(zhì)與血管平滑肌間力的分布。整合素、連接細胞外基質(zhì)和細胞骨架的膜糖蛋白，均被認為在機械轉(zhuǎn)導和血管張力修飾中發(fā)揮重要作用。此外，瞬時受體電位通道家族和G蛋白偶聯(lián)受體也參與血管張力和對剪切應力的反應[10]。與心外膜下比較，心內(nèi)膜下的肌源性反應減少，從而導致跨壁異質(zhì)性。這可能是心內(nèi)膜下心肌更容易受到缺血性損傷的原因。

2.2 內(nèi)皮細胞功能 內(nèi)皮細胞釋放血管活性物質(zhì)[一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素和內(nèi)皮衍生的超極化因子]導致血管擴張和血管收縮（主要是內(nèi)皮素）。血管擴張性機制在血管活性激動劑（緩激肽和乙酰膽堿）或機械刺激下被激活。受損內(nèi)皮細胞生成NO的減少也會增加膠原沉積，減少血管生成和側(cè)支發(fā)育，并促進內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化，導致微血管稀疏，即微血管丟失、纖維化和肥大[11]。此外，在正常情況下內(nèi)皮細胞能產(chǎn)生抗增殖和抗血栓形成的介質(zhì)，炎癥促進內(nèi)皮功能從靜止狀態(tài)向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變，包括血小板激活、脂質(zhì)氧化、白細胞黏附和遷移，進而加速炎癥反應。微血管炎癥和NO的減少直接促進成纖維細胞的增殖，從而增加纖維連接蛋白和膠原的產(chǎn)生，導致心肌梗死、壓力超載和心肌病。

2.3 來自鄰近組織的代謝信號 線粒體氧化磷酸化給心肌細胞供能，靜息時氧攝取增加；在應激條件下，通過增加血流量來保證供氧，而減少氧分壓（PO2）是血管舒張的最有力刺激。氧化代謝（丙酮酸脫氫酶反應和檸檬酸循環(huán)）產(chǎn)生的二氧化碳也可調(diào)節(jié)冠脈血流——冠脈二氧化碳分壓（PCO2）的增加和減少分別導致血管舒張和血管收縮；活性氧（reactive oxygen species，ROS）與心肌耗氧直接相關(guān)，也可引起血管舒張。線粒體內(nèi)產(chǎn)生的H2O2擴散至細胞質(zhì)和肌膜，到達細胞外間隙，導致血管平滑肌擴張。因此，氧化應激是內(nèi)皮功能障礙的一個重要因素，其最終表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的喪失和炎癥介導的細胞黏附內(nèi)皮的增加。此外，加劇氧化應激的共患病的存在，如糖尿病等也是微血管功能障礙的進一步貢獻者。腺苷被認為是冠脈血流的重要介質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)在低氧條件下，腺苷的產(chǎn)生是繼發(fā)于細胞內(nèi)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）活性增強和腺嘌呤核苷酸的水解。腺苷通過A2受體促進血管舒張，激活環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），產(chǎn)生K+外流。

2.4 自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響 交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)可直接作用于血管平滑肌細胞或刺激內(nèi)皮釋放NO來調(diào)節(jié)動脈張力[12]。迷走神經(jīng)控制冠脈血流的生理作用尚不明確。然而，在控制條件下，冠脈內(nèi)灌注乙酰膽堿導致阻力血管擴張，血流增加3到4倍。相反，在冠脈粥樣硬化患者中，其反應減弱或?qū)е滦耐饽せ蛭⒀芄诿}痙攣。乙酰膽堿對冠脈內(nèi)皮細胞的這種作用可用于檢測內(nèi)皮依賴性冠脈功能。

在靜止狀態(tài)下，交感神經(jīng)對冠脈血管收縮的控制微不足道，其依賴于普遍存在的β-腎上腺素能介導的動脈擴張和α-腎上腺素能介導的血管收縮之間的平衡，后者的作用相對有限。在運動時，冠脈張力是由冠脈循環(huán)交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素引起的交感神經(jīng)激活，以及循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素引起的。β-腎上腺素能激活，主要涉及β2-腎上腺素受體，促進冠脈血管擴張，以補償心肌耗氧量增加，約占運動充血的25%[13]。然而，當冠脈粥樣硬化內(nèi)皮功能障礙損害冠脈循環(huán)時，α1-腎上腺素能介導的血管收縮更加強烈，血流減少，可能導致心肌缺血。

3 CMD的臨床分型

CMD有多種臨床分型[9，14]。（1）無心肌病和冠脈循環(huán)阻塞：微血管重構(gòu)；內(nèi)皮功能障礙；平滑肌功能障礙。（2）有心肌病，無冠脈循環(huán)阻塞：微血管重構(gòu)；平滑肌功能障礙；外部壓迫；舒張期的灌注時間減少（肌間壓力上升或者組織水腫加重）；血管壁滲透；血管稀疏；血管周圍纖維化。（3）冠脈循環(huán)阻塞：內(nèi)皮功能障礙；平滑肌功能障礙；管腔阻塞（微栓塞）。（4）醫(yī)源性：管腔阻塞[經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）所致斑塊碎片、血栓形成、炎癥物質(zhì)形成或者機化纖維造成栓塞]；自主神經(jīng)功能紊亂。盡管很多分型的機制并不單一，但往往是其中一種機制起主導作用。肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）和高血壓引起的CMD主要體現(xiàn)在血管結(jié)構(gòu)異常。在這兩種情況下，可觀察到壁間冠脈重塑不良的形態(tài)特征性改變，主要表現(xiàn)為管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和膠原沉積）和不同程度的內(nèi)膜增厚。但是HCM較高血壓的病變更嚴重。兩者都是彌漫性的細小動脈重構(gòu)，這些細小血管彌漫至全部左心室。

4 CMD的臨床表現(xiàn)

4.1 CMD的臨床表現(xiàn)概述 以心肌缺血而無明顯冠脈狹窄（直徑狹窄＜50%）為臨床表現(xiàn)的情況稱為缺血伴非阻塞性冠脈疾?。╥schemia with no obstructive coronary arteries，INOCA）。有內(nèi)皮功能障礙者約占INOCA的2/3。在這些患者中，以微血管心絞痛（microvascular angina，MVA）為臨床特征的患者占約52%，其定義為在無明顯心外膜下冠脈阻塞的存在下由CMD導致心肌缺血的臨床表現(xiàn)。而在血管痙攣型心絞痛（vascular ospastic angina，VSA）中以心外膜冠脈痙攣為表現(xiàn)的患者約17%，混合型患者占20%[15-16]。

心肌梗死但不合并阻塞性冠脈疾?。ㄖ饕耐饽す诿}直徑狹窄≥50%）稱為冠脈非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with no obstructive coronary arteries，MINOCA）[17-18]。MINOCA的患病率約為所有1型心肌梗死的10%，在女性表現(xiàn)為非ST段抬高心肌梗死（non ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）更常見。以冠脈微血管痙攣為表現(xiàn)的CMD約占MINOCA患者的20%[19]。

CMD可能發(fā)生在無癥狀的個人，并可能偶然診斷。心肌缺血的癥狀與心外膜冠脈狹窄引起的癥狀無法區(qū)分。1/3～2/3的患者表現(xiàn)為典型的勞力性心絞痛，絕經(jīng)后女性比男性更常見[20]。非典型癥狀，包括休息時胸骨后胸痛或心絞痛，如用力時呼吸困難，也很常見。硝酸鹽在緩解癥狀方面效果較差，因為與微血管循環(huán)比較，其血管擴張作用在心外膜動脈更為明顯。

4.2 心外膜對微循環(huán)的影響 冠脈內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，可能先于梗阻性病變發(fā)展很長一段時間。無局灶性狹窄的彌漫性冠脈粥樣硬化和慢性冠脈狹窄降低沿動脈長度的灌注壓，導致微血管結(jié)構(gòu)和功能改變。這包括狹窄遠端微血管重構(gòu)和毛細血管稀疏，以及血管張力控制的改變，可能導致較低灌注壓繼而發(fā)生代償性小動脈血管擴張受損[21]。從臨床角度看，心外膜狹窄導致的微血管功能損害可能會削弱心肌血運重建術(shù)結(jié)局，并導致約30%的經(jīng)PCI患者心絞痛持續(xù)或復發(fā)[22]。冠脈重建術(shù)是否較單純的藥物治療提供更好結(jié)局仍存在矛盾的結(jié)果，即使使用冠脈血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）評估來指導血管重建術(shù)也如此。相關(guān)研究表明心外膜動脈粥樣硬化可能通過增加近端動脈血流阻力和引起微血管功能障礙而引起缺血癥狀。這某種程度上也解釋了有創(chuàng)血管造影觀察到的梗阻性病變的嚴重程度與心肌缺血的程度之間的不匹配性[23]。

4.3 冠脈無復流CMD在ST段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）PCI后心肌損傷的發(fā)生中起重要作用。大約30%～50%的患者接受PCI顯示盡管心外膜冠脈再通，但心肌灌注未恢復或灌注減少，這種情況稱為“無復流”現(xiàn)象[14]。斑塊破裂碎片、炎癥物質(zhì)形成及來自心外膜的血栓,缺血性損傷與內(nèi)皮血管滲透性增加和腫脹均參與其中。此外，如果壞死區(qū)域的微血管流動減少或缺乏，壞死碎片將無法清除，參與愈合過程的細胞和細胞因子將無法到達梗死區(qū)域。這可能會降低梗死心肌的愈合反應，導致壞死區(qū)變薄和擴大，不利于左心室重構(gòu)和心力衰竭。雖然無復流與不良預后相關(guān)，但幾乎所有接受PCI的患者均出現(xiàn)不同程度的無復流，約50%的患者隨著時間的推移能自行改善[24]。

4.4 微血管對心外膜冠脈的影響 除了心外膜動脈粥樣硬化對微血管內(nèi)皮功能的影響外，近來還發(fā)現(xiàn)CMD導致心外膜冠脈血栓形成的相反關(guān)系[25]。CMD可能通過減少血流量促進心外膜動脈粥樣硬化的發(fā)展，從而減少壁面切應力（wall shear stress，WSS），導致心外膜動脈內(nèi)皮功能進行性障礙。冠脈微循環(huán)和心外膜動脈內(nèi)皮功能障礙可能代表冠脈粥樣硬化發(fā)展的不同階段。在疾病的早期，常規(guī)的心血管危險因素可能促進冠脈微血管內(nèi)皮功能障礙和亞臨床動脈粥樣硬化。微血管功能障礙可能導致上游心外膜動脈WSS減少，從而增加內(nèi)皮炎癥。隨后，微血管內(nèi)皮功能障礙和低WSS可能導致局灶性心外膜病變的進展。血管內(nèi)成像證實了微血管和心外膜動脈粥樣硬化之間的關(guān)系，顯示微血管阻力增加與相應心外膜動脈中具有易損特征的動脈粥樣硬化病變患病率增加有關(guān)[26]。

5 冠脈微循環(huán)的評估

目前尚缺乏技術(shù)手段可以直接測量人體內(nèi)的微循環(huán)壓力。冠脈微循環(huán)可通過間接方法予以評估，這些參數(shù)在正常情況下與冠脈微循環(huán)相關(guān)性較強。

5.1有創(chuàng)方法

5.1.1 CFR冠脈血流速度和冠脈血流量均為用于測量心外膜冠脈的指標，可以和心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）一起推算出CFR[27]。冠脈血流擔負著為心肌供氧的任務，當氧需增加或在神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)和藥物作用下，冠脈會發(fā)生擴張，冠脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)。這種冠脈血流增加的能力被稱作CFR。正常情況下，負荷下冠脈血流可以增加3倍以上。在壓力和氧需發(fā)生改變的情況下冠脈可通過自我調(diào)節(jié)使基礎血流保持穩(wěn)定狀態(tài)。在一定的生理性壓力范圍內(nèi)，灌注壓可以變化，但冠脈血流保持不變。當心外膜冠脈存在著限制血流的病變時，遠端的微血管擴張以維持靜息狀態(tài)下的基礎血流。管腔狹窄到一定程度可以使冠脈儲備和自我調(diào)節(jié)喪失，因而導致了靜息狀態(tài)下冠脈血流的降低。此外，左心室肥厚、心肌缺血和糖尿病等均可影響微循環(huán)阻力，即便冠脈心外膜血管無狹窄，也可使冠脈儲備降低。因此，CFR受心外膜冠脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響。盡管CFR對臨床指導意義很強，比如CFR＜2.0可以判定患者CMD，但是臨床上仍然要考慮性別、年齡的影響。靜息時刻的MBF還與心功能呈線性相關(guān)，CFR受心肌代謝、舒張時間和血壓的影響，測量可重復性較差。因此，比較不同的患者時，相對靜息MBF需要考慮心臟額外做功，尤其是收縮壓和心率。

5.1.2 微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）IMR是近年提出的評價心肌微血管功能的新指標，其是在心肌微循環(huán)最大充血狀態(tài)下，通過多普勒壓力導絲同步測量遠端冠脈內(nèi)壓力和冠脈內(nèi)彈丸注射生理鹽水的平均傳導時間，再經(jīng)過特定的公式計算得出最終結(jié)果[28]。在心肌最大充血狀態(tài)下，微循環(huán)兩側(cè)的壓力階差為冠脈內(nèi)壓力與中心靜脈壓的差值，將中心靜脈壓忽略不計，這一壓力階差即為冠脈遠端壓力（distal arterial pressure，Pd），血流的測量基于熱稀釋曲線的原理，其參數(shù)平均傳導時間（mean transit time，Tmn）的倒數(shù)代表流量。因此，采用壓力溫度導絲，在藥物誘發(fā)心肌最大充血狀態(tài)下測得的Pd和Tmn的乘積即被定義為IMR。IMR是目前較公認的定量評價冠脈微循環(huán)狀態(tài)的有創(chuàng)指標?，F(xiàn)有研究證實，IMR測值不受心率、血壓和心肌收縮力等血流動力學變化的影響；一般認為IMR＜25～32提示微循環(huán)功能正常。IMR能準確反映冠脈微血管的功能和心肌組織的灌注水平，不僅是診斷心肌微循環(huán)障礙的“金標準”，還可幫助判斷心功能的恢復和疾病的預后，且重復性良好。IMR可與血流儲備分數(shù)同時測量，綜合評價心外膜和微血管組成的冠脈循環(huán)，其測量可以不受心外膜疾病和側(cè)支循環(huán)的影響。

5.2常見的非侵入性微循環(huán)評價方法

5.2.1 經(jīng)胸多普勒超聲心動圖 經(jīng)胸冠脈血流顯像技術(shù)作為一種新技術(shù)，具有無創(chuàng)、簡便、安全和可重復評價冠脈血流速度儲備（coronary flow velocity reserve，CFVR）等特點[29]。該方法不受心臟負荷和形狀的影響，利用腺苷達到最大充血擴張狀態(tài)，為檢測CFVR并評價冠脈微循環(huán)損害提供有效工具。有研究表明經(jīng)胸冠脈血流顯像是準確有效測量HCM冠脈血流的方法，可以很好地評價冠脈血流儲備。

5.2.2 心肌聲學造影 心肌聲學造影是一項較新的技術(shù)。血管內(nèi)注射的微小氣泡，如其直徑小得足夠通過冠脈微循環(huán)時，則如同紅細胞流動，滯留在血管內(nèi)空間，使心肌產(chǎn)生無回聲區(qū)，根據(jù)心肌無回聲區(qū)的存在與否及其范圍來評價心臟冠脈微循環(huán)狀況[30]。

5.2.3 PET PET被認為是定量評價冠脈舒縮功能有效和準確的無創(chuàng)方法。技術(shù)進步使得這些測量能夠被納入常規(guī)PET心肌灌注壓力測試。成像方案包括靜息和血管擴張劑負荷心肌灌注，且在注入放射性示蹤劑后進行，靜息和應激圖像的后處理允許量化局部和整體心肌血流量和計算CFR。新近的數(shù)據(jù)顯示通過降低的CFR來量化的冠脈血管功能障礙在已知或疑似冠心病患者中非常普遍，增加了可誘導的心肌缺血和亞臨床心肌損傷的嚴重程度，并確定主要心血管不良事件高危患者，包括心源性死亡[31]。

5.2.4 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）CMR也可以用類似PET的方法來量化心肌灌注，但是后處理在技術(shù)上要求很高且耗時。與PET一樣，成像方案包括靜息和血管擴張劑負荷首過心肌灌注，且在注射釓基造影劑后進行。靜息和應激圖像的后處理允許使用半定量[心肌灌注儲備指數(shù)（myocardial perfusion reserve index，MPRI）]或全定量CFR模型對局部和整體心肌灌注進行量化[32]。CMR的優(yōu)點是高空間分辨率，可識別心肌血流的跨壁表征，且無電離輻射，同時能夠?qū)π难芙Y(jié)構(gòu)和功能進行綜合評估。MPRI已被用于評估CMD，并被證明可以預測預后，但數(shù)據(jù)仍然有限。

5.2.5 基于CT灌注的可定量檢測技術(shù) 動態(tài)CT掃描在注射碘化造影劑和前瞻性心電描記觸發(fā)之后進行，以捕獲造影劑首過心臟的圖像[33]。筆者所在團隊通過基于CT灌注掃描下影響心肌微循環(huán)灌注準確測量因素的研究，應用深度全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的冠脈三維重建方法，并基于計算流體力學進行無創(chuàng)CT-IMR。該研究在浙江省重點研發(fā)計劃的資助下已取得一定進展，相信在不久的將來為臨床定量評價CMD提供新的手段。

6 小結(jié)

總體而言，CMD的潛在病理生理機制包括內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、微血管痙攣、交感神經(jīng)功能障礙、血管重構(gòu)改變，以及代謝反饋受損等。目前，尚無完美的實驗動物模型能反映CMD并存的多種病理生理機制，因而給臨床深入了解和診治帶來了困難，成為冠心病領(lǐng)域的難點問題。也正因如此，這一“黑洞”才更應該吸引更多的基礎和臨床工作者聯(lián)手探索。近年來多模態(tài)活體顯微鏡技術(shù)有了顯著的改進，可用來探測冠脈微循環(huán)，這為揭開其中奧秘提供了進一步可能。